毒理学是研究化学、物理和生物制剂对生物体的有害作用的学科。管制毒理学测试对于开发安全的药品、农用化学品和消费产品，以及确定和管理环境暴露对健康的潜在影响是必要的。毒物基因组学测量体内和体外的分子变化，以了解和预测毒物对健康的不利影响。据预测，毒物基因组学将通过实现更早、更准确的毒理学预测和从动物模型到人类的外推，从而改变危害识别和风险评估，以及彻底改变毒理学。

2024年9月2日，加拿大渥太华大学生物系Carole L. Yauk 团队在Nature Reviews Genetics（IF=39.1）上在线发表了题为“Progress in toxicogenomics to protect human health”，文章指出最近转录组学平台的高通量特性使得在一次实验中可以评估多个剂量、时间点和物质。此外，其它功能基因组技术，如蛋白质组学、代谢组学和表观基因组学，越来越多地纳入毒性基因组学研究，为毒性机制提供了补充证据（图1）。

毒物诱导的转录组谱被用来识别富集的途径、与毒性和剂量反应相关的模式，以预测作用机制和危害。利用毒物动力学模型，从转录本的剂量-反应或浓度-反应模型得出的起点外推到相关的人体剂量，以便与“现实生活”的人体暴露进行比较。来自转录组学和其它组学数据源的数据也可以整合以增强其集体效用（图1）。

图1. 通过毒物基因组学保护人类健康（图源：Meier et al., Nat Rev Genet, 2024）

01、发现机制和预测危险

途径和网络分析是筛选大型转录组数据集和确定毒理学机制和潜在健康影响的强大工具。然而，转录组变化(可能是适应性的，也可能是不利的)与可观察到的毒性结果之间的复杂关系给解释带来了挑战。为了克服这些限制，出现了预测毒理学，其中模式匹配方法应用于新的(专门建立的)和现有的数据库，以开发转录组生物标志物，这些标志物具备客观性、效率和可重复性，将分子变化与毒理学作用模式和危害联系起来(图2)，特别有助于解决商业和环境中缺乏全面毒理学数据的数千种物质，并突出了非动物试验系统的日益应用。

图2展示的是通过模式匹配、转录组生物标志物和加权基因共表达分析预测毒性的整体流程。首先将动物或细胞暴露于不产生所需化学类别毒性结果(但可能具有生物活性)的原型毒物和化学品中，建立转录组谱参考数据库（图2a）。通过模式匹配，可展示每个原型毒物中最上调和下调基因的连通性图谱转录变化的等级顺序(图2b)。将机器学习应用于参考数据，以提取预测该类型毒性概率的转录组生物标志物，这些转录组生物标志物包括一系列表现出表达变化的基因，可用于预测作用和危害的毒理学机制（图2c）。此外，加权基因共表达网络（WGCNA）从大型数据集中识别出可用于预测化学诱导病理和毒性机制的共调控基因簇。对于每一种方法，都要进行新的验证实验，应用细胞或动物统计测试来确定新化合物是否诱导了与参考毒物的连接图谱相匹配的转录谱，是否与转录组生物标志物(预测特定机制)相关，以及是否靶向预测簇内基因的表达变化。

图2. 通过模式匹配、转录组生物标志物和加权基因共表达分析预测毒性

（图源：Meier et al., Nat Rev Genet, 2024）

02、单细胞和空间的毒物基因组学

大多数毒物基因组学研究测量了大量组织或样本的转录谱，这限制了它们量化特定细胞群发出的信号的能力。在包括整个组织样本的许多细胞类型发出的反应信号的异质性中，罕见和未表征的细胞群体对毒物的转录反应尤其难以测量。因此，单细胞RNA测序(scRNA-seq)和空间转录组学有望大大加强机制毒理学研究。

与大量组织中的RNA-seq相比，scRNA-seq测量单个物理分离细胞中的基因表达，这对于测量细胞对毒物的特异性反应至关重要。例如，在肺样本中，中性粒细胞转录组可以在细胞成熟和感染反应阶段发生变化，但是这种信号可能会被大量RNA-seq所削弱，这些RNA-seq混合了其它具有相当不同转录组的细胞类型，如上皮细胞(图3a)。在化学物质的暴露下，组织样本显示基因的转录水平发生变化（图3b），但使用大量RNA-seq测量的基因1、基因2和基因3的基因表达变化通常是沉默的。相反，单细胞RNA-seq以更高的灵敏度捕获细胞类型特异性基因表达变化（图3c-d）。

尽管在毒理学应用中仍然相对新生，但scRNA-seq和空间转录组学已经开始提供有趣的见解。

图3. 毒理学单细胞RNA测序

（图源：Meier et al., Nat Rev Genet, 2024）

03、单细胞和空间的毒物基因组学

转录组学目前是毒物基因组学的核心，但系统毒理学可以通过测量和整合来自多个生物组织水平的信息，为毒物的影响提供额外的见解。系统毒理学需要“多组学”，其中转录组学可以与基因组学、表观基因组学、蛋白质组学、代谢组学、脂质组学和成像表型组学相结合，以彻底表征与细胞和组织表型相关的分子特点。总的来说，这些方法已被广泛用于研究药理学效应、疾病病因学和正常生物状态的重建。在毒理学的背景下，多组学已经被用于临床应用和研究环境暴露的影响(图4)。

图4. 多组学在系统毒理学中的作用

（图源：Meier et al., Nat Rev Genet, 2024）

拜谱小结

多组学研究和数据整合方法广泛应用于临床毒理学，研究药物和疾病状态的生物反应。多组学可以促进“个性化毒理学”的实现，其中集成的数据源用于预测临床结果。此外，环境暴露应用的系统毒理学多组学越来越多地用于研究环境化学品对人类健康的影响，这正在提高我们对人类暴露(即对个人的累积环境暴露和相关影响)的认识。

系统毒理学由不同层次的生物组织组成，从细胞反应到生物体水平反应。来自这些不同类型生物分子（如基因、蛋白质、代谢物、脂质等）的数据提供了关于化学物质或其它应激源对生物系统扰动的补充信息。基因组、转录组、单细胞转录组、蛋白组、代谢组、脂质组等系统生物学的方法允许我们对多个层次的分子进行分析，最终预测化学品危害，并为人类健康风险评估提供信息。

拜谱生物作为一家国内领先的多组学服务公司，可提供完善成熟的蛋白质组学、修饰蛋白质组学、代谢组学、转录组学等多组学产品技术服务体系。结合多组学技术，拜谱生物也推出了针对不同样本和研究领域的多组学研究方案，包括肠道篇、血液篇、医学篇等，欢迎大家咨询!

参考文献：Meier MJ, Harrill J, Johnson K, Thomas RS, Tong W, Rager JE, Yauk CL. Progress in toxicogenomics to protect human health. Nat Rev Genet. 2024 Sep 2. doi: 10.1038/s41576-024-00767-1.