器官的发育和成熟是一个复杂的过程，涉及数千个分子的动态交替和精确协调，特别是在青春期，通常被认为是生命的黄金适应期。因此，了解这一时期各器官的发育调节机制对于破解衰老、健康和疾病等基本生物学问题尤为重要。为了确定器官发育和成熟的模式，目前在DNA、RNA和蛋白质水平上对整个基因组图谱进行了大量的研究工作，但是早期生命多器官比较的分子图谱仍然很少。

2024年7月，上海交通大学生物医学工程学院的丁显廷教授及其团队在Nature Communications上发表了题为“The mouse multi-organ proteome from infancy to adulthood”的研究文章。本研究通过DIA蛋白质组学分析了10个小鼠器官（脑、心、肺、肝、肾、脾、胃、肠、肌肉和皮肤）在三个关键发育阶段（出生后1周、4周和8周）的变化，结果发现剪接体蛋白在多个器官的早期发育中发挥重要的调节作用，并且检测了器官特异性表达模式和性别二态性。这个 多器官蛋白质组图谱为理解生命早期器官发育和成熟的分子机制提供了基础资源。

英文题目：The mouse multi-organ proteome from infancy to adulthood

中文题目：从婴儿期到成年期的小鼠多器官蛋白质组

发表期刊：Nature Communications

影响因子：14.7

发表时间：2024年7月

组学技术：DIA蛋白质组学

样本类型：小鼠器官组织

研究思路

图1研究思路（图源：Wang Q et al., Nat Commun, 2024）

研究结果

从婴儿期到成年期10个小鼠器官的蛋白质组图谱

为了研究小鼠从婴儿期到成年期各器官中蛋白质的动态变化，对出生后第1、4和8周雄性和雌性小鼠的10个器官进行了蛋白质组学分析，共检测到11556个蛋白组（PGs），其中有9个器官（除肠道外）中检测到的PGs数量随着发育而减少。进一步质控检测表明数据的准确性和可用性高。为了检测个体发育年龄与器官之间的相关性，本研究对所有样本进行了Pearson相关分析，结果发现不同器官之间的年龄相关性不一致，表明器官之间的发育速度存在异质性。接下来分别分析了器官共表达的PGs、多器官发育同步、器官独特的PGs、年龄独特的PGs和性别二态性PGs（图2）。

图2小鼠器官的DIA蛋白质组学分析（图源：Wang Q et al., Nat Commun, 2024）

10个器官中与年龄相关的差异蛋白

为了获得不同器官中与年龄相关的差异蛋白组，研究者按年龄分别对每个器官的蛋白质组学数据进行了分析，发现肺中差异表达蛋白组最多（DEPs）最多，其次是皮肤、肾脏、脾脏和脑。KEGG富集分析显示，与年龄相关的DEPs主要参与剪接体、氧化磷酸化和胰岛素等信号通路。为了获得与整体生物体发育相关的DEPs，进一步检测了10个器官中共表达的DEPs，显示一共有115个DEPs，其中 68个在10个器官发育期间上调，47个DEPs在器官发育期间下调。富集分析表明，这115个DEPs主要参与RNA代谢和RNA剪接的生物加工（图3）。

图3小鼠10个器官的年龄相关差异蛋白质（图源：Wang Q et al., Nat Commun, 2024）

Pearson相关系数高的器官间年龄相关DEPs

在Pearson相关分析中发现，在肺、脾、胃和皮肤等几种不同的组织类型中都有共同的蛋白质富集，共检测到6403个四器官共表达PGs。为了深入了解四个器官发育过程中的蛋白质动态变化，采用方差分析方法检测了与年龄相关的DEPs。对3653个DEPs进行聚类分析得到两个模块，分别命名为模块1和模块2。模块1包含1452个PGs，主要参与mTOR信号通路、脂肪酸代谢和HIF-1通路等。随着器官的发育，该模块中蛋白质的表达显著增加。此外，模块2中含有2201个PGs，主要参与剪接体、DNA复制和细胞周期途径。在器官发育过程中，模块2蛋白表达显著降低。肺、脾、胃、皮肤四脏器调控通路相关蛋白的相似表达趋势证明了器官发育的同步性（图4）。

图4年龄相关DEPs在肺、脾、胃和皮肤中的表达（图源：Wang Q et al., Nat Commun, 2024）

器官特有的与年龄相关的DEPs

在器官特有的DEPs中，脑中与衰老相关DEPs数量最多，为675个，其次是肺、脾、皮肤、肾、肝和胃。心脏和肌肉独有的DEPs数量低于100个，并且器官特有的年龄相关DEPs的前5条通路主要参与器官特异性功能。对脑独特蛋白的分析显示，存在两个与年龄相关的DEPs模块。模块1随着器官发育蛋白质表达上调，而模块2显示相反的模式。功能富集分析表明，模块1中的通路与神经元系统、行为和谷氨酸能突触相关，模块2蛋白参与神经元投射发育、脑发育和细胞对钙离子的反应（图5）。

图5器官特有的与年龄相关的DEPs（图源：Wang Q et al., Nat Commun, 2024）

器官发育中的性别二态性

器官发育蛋白中的两性二态现象仍然错综复杂。为了进一步了解器官发育和成熟过程中性别的影响，本研究使用t检验分析了1周龄小鼠、4周龄小鼠和8周龄成年小鼠雌雄之间与性别相关的DEPs变化，结果发现在第1周时，肌肉和肝脏中差异表达的PGs（435个）数量最多；在第4周时，肝脏和肠道的差异表达的PGs（219个）数量最多；8周时，DEPs（304个）在皮肤和肝脏共表达的数量最多。富集结果显示，与雌性相比，雄性中表达下调的蛋白主要参与视黄醇代谢、核胞质转运、内吞作用、代谢途径，表达上调的蛋白主要涉及RNA降解、mRNA监视途径和剪接体途径。蛋白质-蛋白质相互作用分析肝脏性别相关DEPs，发现共有23个剪接体蛋白，其中5种剪接体蛋白在雌性肝脏中高表达，18种剪接体蛋白在雄性肝脏中高表达（图6）。

图6器官发育中性别二态性蛋白的表达（图源：Wang Q et al., Nat Commun, 2024）

拜谱小结

生命早期发育是一个多器官相互作用的过程，涉及数千个分子的调节。在生命早期发生的微小差异可能会引起后期表型的巨大变化。本研究描述了小鼠从婴儿期到成年期10个器官发育的蛋白质组改变，覆盖了11533个PGs，揭示了生物体在生长发育过程中涉及的各种相同和不同的生物过程，填补了早期生命多器官发育和成熟的研究空白。拜谱生物作为一家国内领先的多组学服务公司，率先引进赛默飞最新一代质谱仪Astral，并且专家团队总结多年DIA蛋白组项目经验，结合Astral质谱仪高稳定性、高灵敏度、高通量、高深度的特性对样品制备、分离技术、算法软件、实验设计全流程进行多维迭代更新，助力公司的DIA蛋白组产品全线升级，推出了 DIA-Ultra深度蛋白质组学检测产品，达到万级蛋白深度检测（最高可超越12k），欢迎大家咨询！

参考文献：Wang Q, Ding X, Xu Z, et al. The mouse multi-organ proteome from infancy to adulthood. Nat Commun. 2024 Jul ;15(1):5752. doi: 10.1038/s41467-024-50183-6