肥胖已被确认为胃食管反流病（GERD）和食管腺癌（EAC）的独立风险因素。体重指数（BMI）较高的肥胖个体患EAC的相对风险是BMI正常者的4.8倍，但其潜在机制仍不清楚。

近日，中南大学湘雅二医院在Advanced Science发表题为“Obesity-Associated TRIM15 Promotes the Proliferation of Esophageal Adenocarcinoma Through the YY2/FOXRED1 Axis”的研究文章。研究发现，TRIM15是肥胖相关食管腺癌的关键驱动因子：通过泛素体系降解YY2，扰乱脂质代谢并促进EAC细胞增殖；而YY2可转录激活FOXRED1，调控脂质与能量代谢平衡。拜谱生物为该研究提供非靶向脂质代谢组 检测分析服务。

英文名称：Obesity-Associated TRIM15 Promotes the Proliferation of Esophageal Adenocarcinoma Through the YY2/FOXRED1 Axis（Advanced Science IF:14.1）

中文名称：肥胖相关TRIM15通过YY2/FOXRED1信号轴促进食管腺癌增殖

客户单位：中南大学湘雅二医院

研究材料：人食管癌细胞

拜谱提供技术：非靶向脂质代谢组

技术路线：

研究结果

1TRIM15促进肥胖相关食管腺癌的增殖

将EAC细胞皮下注射到HFD或ND喂养8周的小鼠体内，3周后，HFD组小鼠皮下肿瘤质量与体积显著更大（图1B-D），异种移植瘤转录组显示，与ND组相比，HFD组的脂质代谢、能量代谢和NF-κB通路显著失调，且HFD组中TRIM15的差异倍数变化最高（图1E-J）。临床组织样本免疫组化验证：EAC肿瘤组织中TRIM15的表达升高（图1L-P）。构建TRIM15敲低EAC细胞系，异种移植实验显示敲低组皮下肿瘤质量与体积显著减少，且IHC分析表明TRIM15敲低显著抑制了细胞增殖标志物Ki67的表达（图1T-U）。

图1| TRIM15促进肥胖相关食管腺癌的增殖编辑

TRIM15促进EAC增殖和脂质失调

在EAC细胞实验中发现敲低TRIM15显著抑制了细胞增殖（图2A-D）。另外在OE33细胞中过表达TRIM15并进行转录组测序分析（图2E）：TRIM15的过表达显著促进了脂质和能量代谢相关通路的失调（图2F-G），且增加细胞中的甘油三酯和脂滴的水平（图2H-J）。为鉴定TRIM15的下游底物，对该细胞系进行蛋白质组学分析：TRIM15的过表达与细胞周期、铁死亡和硫代谢途径显著相关（图2K-M）。

图2| TRIM15促进EAC增殖和脂质失调编辑

3TRIM15通过K48连接的泛素-蛋白酶体系促进YY2降解

IP-MS与蛋白组差异结果交集鉴定7种蛋白，仅YY2为OE33细胞EV组独有（图3A-B）。EAC和293T细胞的IP及下拉实验证实TRIM15与YY2互作（图3C），敲低TRIM15升高YY2蛋白水平但不影响其mRNA，提示TRIM15调控YY2蛋白稳定性。MG132处理显著减弱TRIM15对YY2蛋白的影响（图3D），且TRIM15敲低降低293T细胞中YY2的总泛素化及K48连接泛素化（图3F）。截短突变体免疫共沉淀实验显示，TRIM15的C端区域与YY2的ZNF区域是二者互作的关键（图3G-L）。

图3| TRIM15通过K48连接的泛素-蛋白酶体系促进YY2降解编辑

4YY2在EAC细胞中作为TRIM15的中介调控脂质代谢

敲低YY2可显著增强EAC细胞增殖，OE33细胞敲低YY2的转录组分析显示其调控脂质及葡萄糖代谢相关通路（图4A-C）。过表达YY2的非靶向脂质代谢组学表明，CLs、PGs、PCs、PEs、TG等多种脂质显著变化且存在关联，KEGG富集到甘油磷脂代谢、鞘脂信号通路、铁死亡等（图4D-F）。TRIM15与YY2转录组交叉获得178个共调控基因，富集于DNA复制、糖代谢等过程（图4G-H）。同时敲低TRIM15和YY2可抵消单独敲低TRIM15的调控效应，提示YY2是TRIM15诱导EAC增殖及脂质代谢失调的介导因子（图4G-S）。

图4| YY2在EAC细胞中作为TRIM15的中介调控脂质代谢编辑

5YY2通过促进FOXRED1转录抑制食管腺癌增殖

OE33细胞过表达YY2的CUT&Tag分析显示，YY2调控多个脂质代谢相关通路基因（图5A-D）。其CUT&Tag结果与TRIM15、YY2转录组交叉鉴定出12个共调控基因，其中FOXRED1作为线粒体结构调节关键因子，与线粒体内能量转换密切相关（图5E）。CUT&Tag证实YY2可促进FOXRED1转录（图5F），且EAC细胞中同时过表达YY2与敲低FOXRED1，能抵消YY2单独过表达对细胞增殖及集落形成的抑制作用（图5K-N）。

图5| YY2通过促进FOXRED1转录抑制食管腺癌增殖编辑

文章小结

本研究通过多组学分析发现，肥胖相关EAC肿瘤组织中TRIM15表达显著上调，证实TRIM15通过降解YY2蛋白抑制FOXRED1表达，从而促进EAC细胞增殖。且进一步阐明TRIM15/YY2/FOXRED1轴抑制FOXRED1表达从而调控EAC细胞甘油磷脂代谢以及EAC细胞对铁死亡的敏感性。不仅为肥胖相关EAC的发病机制提供了新见解，还为EAC药物研发提供了理想候选靶点。

图6| TRIM15/YY2/FOXRED1轴编辑

拜谱小结

本研究发现肥胖相关EAC肿瘤中，通过TRIM15/YY2/FOXRED1轴促进EAC细胞增殖。而其中，在OE33细胞中过表达YY2发现，YY2调控多种脂质物质的表达。拜谱生物为该研究提供非靶向脂质代谢组学的检测与分析。拜谱生物建立了完善成熟的蛋白组学、修饰蛋白组学、代谢组学、转录组学以及多组学联合产品技术服务体系。

作为脂质代谢检测领域的深耕者，拜谱生物构建了完善的脂质代谢解决方案，包含：MLT4500医学高通量靶向脂质组、PLT5500植物高通量靶向脂质组、靶向脂质组（2500+）、短链脂肪酸、游离脂肪酸靶向代谢组以及非靶向脂质组，助力发表高分文献，欢迎致电咨询！

参考文献

Wang, Haohui et al.“Obesity-Associated TRIM15 Promotes the Proliferation of Esophageal Adenocarcinoma Through the YY2/FOXRED1 Axis.” Advanced science (Weinheim, Baden-Wurttemberg, Germany), e17330. 14 Nov. 2025, doi:10.1002/advs.202417330