2025年11月，艾伦脑科学研究所曾红葵团队在《Nature》发表重磅研究，通过单细胞转录组与空间组学技术的深度整合，完成了小鼠端脑GABAergic神经元的系统性解析，构建了目前最全面的“转录组-空间-发育”三维图谱，为神经细胞类型研究、神经环路演化及脑疾病机制探索提供了全新范式！

研究背景与科学问题

端脑作为哺乳动物大脑的核心功能区，其结构划分为皮质（CTX）和皮质核（CNU）两大模块——皮质包含同皮质、海马体（HPF）、嗅觉区（OLF）等结构，皮质核则由纹状体（STR）和苍白球（PAL）组成，二者分别起源于发育过程中的皮层和下皮层。这些结构通过三条核心平行环路实现功能调控：背侧通路介导感觉与运动功能，腹侧通路调节情感功能，海马-隔区通路支撑学习与认知。

GABAergic神经元作为端脑主要的抑制性神经元，其异质性是区域功能特化的关键，但长期以来面临三大核心瓶颈：

缺乏覆盖全端脑的统一分子分类标准

“分子特征-空间定位-发育起源”三维关联断裂，无法解析神经元迁移与功能特化的协同关系

不同起源神经元的转录调控、功能分工尚不明确，限制了对神经环路演化的理解

针对这些难题，研究团队以小鼠为模型，整合多维度组学技术，实现了端脑GABAergic神经元的全景式解码。

核心技术方法

研究创新性地整合三大核心技术，构建了从分子到空间、从胚胎到成年的完整研究体系

单细胞转录组测序

获取611,423个成年小鼠单细胞+614,569个发育阶段单细胞数据，覆盖端脑所有核心结构

空间定位技术

依托艾伦小鼠脑图谱CCFv3的MERFISH数据，实现分子特征与解剖位置的精准匹配

发育轨迹追溯

整合自建与公开数据，覆盖胚胎第7天（E7）至出生后第14天（P14），追踪神经元从神经前体细胞到成熟的全分化过程

重要结果展示

01、全端脑GABAergic神经元的分子分类体系

研究建立了“类-亚类-超型-细胞簇”四级分类标准，将端脑GABAergic神经元划分为7大类、52个亚类、284个超型及1051个细胞簇。更意外发现谷氨酸-GABA共释放、GABA-胆碱能共释放、GABA-多巴胺共释放神经元，刷新对抑制性神经元功能的认知。

Fig1：小鼠端脑GABAergic神经元类型的转录组分类学

02、空间分布规律：远距离迁移与基因梯度驱动的区域特异性

大多数端脑GABAergic神经元起源于五个次皮层祖细胞域：内侧（MGE）、尾侧（CGE）和外侧（LGE）神经节隆起、隔区和视前区（POA）。通过空间转录组与单细胞数据的整合，揭示两大关键空间特征。远距离迁移是普遍特征：几乎所有类别的端脑GABAergic神经元均存在“跨脑区远距离迁移”现象。例如，起源于胚胎期内侧神经节隆起（MGE）的神经元，最终可分布于皮层、海马、隔区等多个区域，且分子特征保持高度关联，颠覆了“细胞类型仅局限于特定起源脑区”的传统认知。基因表达梯度介导空间变异：相关细胞类型在空间分布上呈现“离散型”与“连续型”两种模式，均与基因表达梯度高度相关。如MGE来源的皮质Sst+和Pvalb+ GABAergic神经元从浅层到深层，离子通道基因呈现连续梯度变化；纹状体D1/D2型中等棘神经元存在背外侧-腹内侧的基因表达梯度，核心基因涉及cGMP-PKG信号通路与神经活性受体。

Fig2：端脑GABAergic神经元迁移路径

03、发育分化动态：两大发育分化模式

研究对比胚胎期与出生后的细胞分化轨迹，发现端脑GABAergic神经元的分化存在明确的“双模式”特征。胚胎期爆发分化型：隔区、视前区及大部分苍白球的GABAergic神经元，在胚胎期即完成主要类型的分化，出生后仅发生有限的亚型微调。这类细胞的发育命运在胚胎早期即被锁定，可能与出生后早期脑功能（如基础节律调节）的快速建立相关。出生后广泛分化型：皮层、纹状体及部分苍白球的GABAergic神经元，胚胎期仅形成基础细胞类型框架，出生后通过“转录组重编程”发生广泛分化，产生大量亚型。这一过程与突触修剪、神经环路精细化同步，提示出生后环境（如感觉输入）可能通过调控分化过程参与脑功能可塑性调节。

Fig3：端脑GABAergic神经元的发育轨迹

研究总结

该研究通过多维度组学技术的系统性应用，完成了端脑GABAergic神经元的“全景式”解析，不仅建立了统一的分类标准，更揭示了“远距离迁移”“出生后分化”“空间基因梯度”等核心组织原则。其研究成果不仅填补了神经细胞类型研究的关键空白，更从分子、发育、空间三个层面为演化生物学提供了新的研究范式——通过细胞类型的精细解析，助力理解脊椎动物大脑复杂性的起源与演化路径。

拜谱总结

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