基因的微小差异如何变成疾病、耐药等复杂表型？这是生命科学领域困扰百年的“基因型-表型鸿沟”—尽管基因组测序已普及，但大多数自然变异功能仍不明确。

2025年10月9日，斯坦福大学Daniel F. Jarosz团队（酵母遗传学顶级团队）与德国柏林夏里特医学院Markus Ralser团队（代谢组学权威）联合在Science上发表了题为“A genome-to-proteome map reveals how natural variants drive proteome diversity and shape fitness”的研究文章。通过整合超高精度蛋白质组与基因组数据，首次绘制了核苷酸分辨率的“基因-蛋白质”全景图谱。这不仅是一次技术飞跃，更为我们理解自身健康、预测疾病风险打开了全新的大门。

技术路线

研究结果

1.自然遗传变异驱动显著的蛋白质组多样性

研究发现两种亲本酵母（葡萄园菌株RM、临床菌株YJM）仅存在～0.1%的遗传差异，但在蛋白质水平上，1225个检测蛋白中有826个（67.4%）表现出显著表达差异，且差异蛋白具有明确的功能相关性—YJM菌株中氨基酸合成、嘌呤合成及糖异生相关蛋白丰度更高，RM菌株中氧化磷酸化和三羧酸循环（TCA）相关蛋白丰度更高（图1B-D）。

图1基因组到蛋白质组全景图谱的构建流程与关键发现

2.核苷酸分辨率的基因组-蛋白质组图谱构建

蛋白质组学分析共鉴定出6476个蛋白质数量性状位点（pQTLs），它们控制着923个蛋白质的丰度，其中1650个pQTLs（占比25.5%）可精细定位到单个核苷酸多态性，达到“核苷酸分辨率”（图1G-K）；该图谱对蛋白质丰度整体方差的解释率达22.8%，与酵母mRNA水平的数量性状位点（eQTL）图谱解释力相当，且通过CRISPR基因编辑可直接验证单个pQTN的调控效应，证明图谱的准确性与可靠性（图2A-D）。

图2 变异-分子图谱揭示蛋白质水平的调控机制

3.顺式与反式调控变异的关键特征

研究发现98%的pQTLs属于反式关联（即调控位点与靶蛋白编码基因距离>1kb），仅2%为顺式关联；尽管单个顺式pQTL的效应量更大，但反式pQTLs的累积效应更强；更重要的是，反式调控并非传统认知中的转录因子，而是代谢酶（如肌苷单磷酸脱氢酶IMD2）或膜转运体（如尿嘧啶转运体FUR4）；且编码变异的效应显著大于非编码变异，因其可同时影响调控蛋白的丰度与功能，而非编码变异仅能影响丰度（图3）。

图3 所有数量性状基因座（pQTL）的基因组定位

4.自然选择对蛋白质组的塑造

通过pQTL统计检验发现，pQTLs对蛋白丰度的调控效应高度相关，表明亲本菌株经历了两种选择压力——定向选择（424个蛋白的子代丰度分布比预期更窄，说明选择倾向于特定表达水平）和稳定选择（286个蛋白的子代变异性比预期更高，说明选择维持多样性）；生态位分析显示，73个pQTL等位基因在发酵环境中显著富集，24个在人类相关环境中富集，证明蛋白质组变异与菌株的生态适应性直接相关（图4B-F）。

图4 多基因适应反映了蛋白质丰度的自然选择

5.跨环境的预测能力与功能验证

尽管图谱是在标准无胁迫条件下构建的，但其中的pQTLs可跨环境预测遗传变异的表型效应——例如，ERG11基因的两个变异（调控型C122014C与错义型Lys433Asn）可通过图谱预测其对氟康唑（抗真菌药物）敏感性的影响，且CRISPR验证显示两者协同降低敏感性（图5A-F）；此外，跨环境分析发现，78%的胁迫抗性QTL（如抗药物、抗金属胁迫）与pQTL共定位，远高于胁迫条件间QTL的共定位率（48%），证明蛋白质组是“潜在分子层”，可提前揭示遗传变异在未发生胁迫时的表型潜力（图6J-L）。

图5 变体-蛋白质图谱中嵌入的隐性适应度效应

图6 蛋白质组鉴定出定量性状背后的因果变异

文章小结

本研究构建了首个自然变异下的核苷酸分辨率基因组-蛋白质组图谱：该图谱鉴定出6476个基因型-蛋白质关联（pQTL），其中1650个可定位到单个多态性位点（pQTN），揭示了顺式和反式调控变体（尤其是代谢酶/转运体来源的反式调控热点）对蛋白质组多样性的驱动作用，证实自然选择塑造蛋白质组进化，并发现该图谱可跨环境预测遗传变异的表型效应，为理解遗传适应机制及预测遗传变体功能提供了关键框架。

图7 基因组到蛋白质组全景图谱

拜谱小结

该研究构建的核苷酸分辨率基因组-蛋白质组图谱，揭示了自然变异通过顺反调控、多基因适应驱动蛋白质组多样性的机制，为从基因组到复杂性状的分子关联研究提供了关键框架。拜谱生物作为一家国内领先的多组学服务公司，可提供完善成熟的蛋白质组学、修饰组学、代谢组学、转录组学等多组学产品技术服务体系，整合多组学数据进行深入挖掘分析，全面解析机制机理等，助力高分文章发表。欢迎咨询！

参考文献：

Jakobson CM, Hartl J, Trébulle P,et al. A genome-to-proteome map reveals how natural variants drive proteome diversity and shape fitness. Science. 2025;390(6769):eadu3198. doi:10.1126/science.adu3198