克罗恩病（Crohn's Disease, CD）是一种慢性炎症性肠病，其特征是肠道出现透壁性炎症，最终导致肠道纤维化和狭窄。肠道纤维化是CD的一个严重并发症，表现为肠壁增厚和管腔狭窄，进而形成肠狭窄（strictures），需要手术治疗的比例较高。 “爬行脂肪”（Creeping Fat, CF）是CD特有的病理现象，表现为肠系膜脂肪组织（MAT）包裹病变肠段，但其对肠道纤维化的具体作用机制尚不清楚。

2025年9月17日，美国斯坦福大学医学院Michael T. Longaker团队在Cell（IF：42.5）杂志上发表了题为“Creeping fat-derived mechanosensitive fibroblasts drive intestinal fibrosis in Crohn’s disease strictures”的研究文章，利用单细胞RNA测序（scRNA-seq）、空间转录组学（Visium和Xenium）以及小鼠模型等手段，探讨CF来源的机械敏感成纤维细胞在CD肠狭窄纤维化中的作用机制。

研究结果

1、单细胞RNA测序鉴定CTHRC1+成纤维细胞

本研究构建了一个泛研究CD scRNA-seq成纤维细胞图谱，以鉴定致病性成纤维细胞，对从患有或不患有CD的患者的活检或全层切除术中获得的肠和MAT样本进行了scRNA-seq研究，同时对来自CD狭窄和正常邻近组织的儿科患者的全层、配对肠和MAT样品进行内部scRNA-seq，然后整合所有研究以获得包含来自426名患者的约180万个细胞的CD图谱（图1B-C）。结果发现CTHRC1+成纤维细胞在CD肠狭窄中显著增加（图1D-F），且这些细胞高表达YAP/TAZ信号通路相关基因和ECM基因（图1G-H），表明其具有机械敏感性和促纤维化特性。

图1.CTHRC1+成纤维细胞在人CF中存在并扩增（图源：Bauer-Rowe, et al., Cell 2025）

2、空间转录组学确定CTHRC1+成纤维细胞区域特征

使用Visium技术对CD患者的肠道组织进行空间转录组分析，揭示了CTHRC1+成纤维细胞定位于CF-肠壁（BW）之间接口 (IF) 中的纤维化微环境。通过Xenium技术进一步解析了CTHRC1+成纤维细胞在肠道组织中的具体定位及其与周围细胞的相互作用（图2A）。结果显示CTHRC1+成纤维细胞在CF和IF中富集，并且一个亚组对于CTHRC1、POSTN和YAP靶基因CCN1的转录物是三重阳性的（图2B-3D）。为了确定CF衍生的CTHRC1+成纤维细胞在何处被激活，在远离BW的三个距离范围处定量定位的CTHRC1+成纤维细胞中的YAP靶基因转录物，从IF开始到远处的CF（图3E），结果显示在最远离BW的CF位置（Deep CF）被激活（图3F-G）。

图2.CTHRC1+成纤维细胞定位于狭窄的IF和CF（图源：Bauer-Rowe, et al., Cell 2025）

3、小鼠模型验证Cthrc1+成纤维细胞在肠纤维化中富集

在CD小鼠模型中，对来自结肠切开术的肠和MAT进行scRNA-seq，观察到模型也可以捕获CTHRC1+机械敏感性成纤维细胞（图3A-C），且具有ECM、机械、迁移和病理性成纤维细胞特征的高表达（图3D-F）。进一步锚标签转移分析显示小鼠Cthrc1+成纤维细胞强烈映射到人类CTHRC1+成纤维细胞，表明这些成纤维细胞群体在物种之间是保守的（图3G）。YAP1和POSTN在IF和MAT的共染色也证实小鼠模型模拟了人狭窄中的CTHRC1+成纤维细胞扩增（图3H）。

图3.MAT衍生的Cthrc1+成纤维细胞在小鼠模型是保守的（图源：Bauer-Rowe, et al., Cell 2

文章小结

CF与CD中的肠狭窄相关，但其对长纤维化的贡献仍有较大程度的未知。本研究通过单细胞测序表明CF衍生的成纤维细胞有助于CD的狭窄进展和纤维化。CF衍生的成纤维细胞迁移到BW中，并以YAP/TAZ依赖性的方式导致过度ECM沉积。联合单细胞测序和空间转录等多组学技术，成功鉴定了一个由CF衍生、促纤维化且机械敏感的CTHRC1+成纤维细胞群，提示临床不仅针对肠道，而且可针对CF来提高狭窄进展的临床治疗方向。

拜谱小结

研究团队通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）、空间转录组学（Visium和Xenium）以及模拟肠道纤维化和爬行脂肪生成的小鼠模型和谱系追踪技术，鉴定了一群来源于爬行脂肪具有机械敏感性的CTHRC1+成纤维细胞，揭示靶向肠壁和爬行脂肪来源的成纤维细胞以实现抗纤维化治疗效果的重要性。拜谱生物凭借10x Genomics与墨卓双平台单细胞测序产品布局，以及蛋白组、代谢组、修饰组学、转录组等多组学，实现从医学到农学的多领域应用场景覆盖，为基础科研与临床转化提供更灵活、更全面的单细胞解决方案。欢迎咨询！

参考文献：

BauerRowe KE, Pham B, Griffin M, Liang NE, Kim A, Lu JM, Januszyk M, Guo JL, De Santis S, Xing Y, Prystupa A, Sidhu I, Suh EJ, Foster DS, Korah M, Goyal A, Wan DC, Norton JA, Delitto D, Pizarro TT, Naik SL, Hyun JS, Longaker MT. Creeping fat-derived mechanosensitive fibroblasts drive intestinal fibrosis in Crohn's disease strictures. Cell. 2025 Sep 17:S0092-8674(25)01018-9. doi: 10.1016/j.cell.2025.08.029. Epub ahead of print. PMID: 40967215; PMCID: PMC12453597.