肥胖影响着世界上数百万人。肠道微生物组会影响体内脂肪的积累，但机制仍有待研究。2025年3月14日西湖大学多团队联合中山大学公共卫生学院在Nature metabolism（IF 18.9）杂志上发表了题为“Human gut microbial aromatic amino acid and related metabolites prevent obesity through intestinal immune control”的研究文章，通过对大规模人类纵向队列中的生理指标进行了全面分析，包括体脂百分比、血清和粪便微生物代谢组学以及肠道微生物组，发现肠道微生物组衍生的芳香族氨基酸（AAAs）和相关代谢物通过调节肠道免疫反应和体内平衡具有强大的抗肥胖功效。

微生物AAA代谢与人体脂肪有关

用来自大规模人类队列的数据，通过评估血清中微生物相关代谢物（n=839）与身体不同区域的脂肪百分比之间的关联（图1a），发现8个参与胆汁酸代谢途径的分子和7个与AAA代谢途径相关的分子与体内脂肪堆积有关（图1b）。AAA代谢途径中有7个分子脱颖而出：4HPAA、Phe、Tyr、马尿酸、5-羟色氨酸和Trp与肥胖呈负相关（图1c），而4-羟基苯丙酮酸呈正相关。

图1 微生物AAA代谢与人体脂肪堆积有关

（图源：Jiang, et al., Nat Metab, 2025）

4HPAA和3HPP靶向肠道

接下来实验证明口服摄入4HPAA、3HPP和4HPP可严重抑制脂肪堆积、降低小鼠体重增加，且4HPAA可减轻脂肪细胞肥大和肝脂肪变性，作者进一步验证4HPAA和3HPP靶向肠道组织。为了验证这些代谢物是否会改变肠道微生物组以达到其抗肥胖效果，对小鼠进行了为期 7 天的治疗实验，监测它们的微生物组。结果显示，无论饮食（正常饮食或HFD）如何，在4HPAA或3HPP治疗前后都没有明显的微生物组差异（图2a）。值得注意的是，所有HFD喂养的小鼠的微生物组组成相似，但在HFD喂养和正常饮食喂养的小鼠之间观察到相当大的差异（图2b），这些结果表明，饮食是影响肠道微生物组组成的主要因素，而单独的4HPAA、3HPP或4HPP的影响很小。

图2 4HPAA和3HPP独立于微生物组预防肥胖

（图源：Jiang, et al., Nat Metab, 2025）

4HPAA喂养抑制慢性炎症

为了了解4HPAA如何在肠道中发挥作用以预防肥胖，作者比较了HFD喂养的小鼠肠道组织转录组。RNA测序（RNA-seq）显示结肠组织中有42个上调和64个下调的转录本，倍数变化超过2倍（图3a）。基因集富集分析表明参与脂质代谢的途径，包括单羧酸分解代谢、脂肪酸分解代谢、甘油三酯代谢、脂肪酸代谢和脂质氧化，都受到抑制（图3b）。在脂质吸收和代谢中起作用的多个基因的转录，包括Scd1、Lpl、Aqp7、Fabp2和Cd36在用4HPAA处理的HFD喂养小鼠的结肠中降低。基因集富集分析还显示B细胞介导的反应和信号传导增强（图3b），几乎所有上调的基因都被发现编码免疫球蛋白或B细胞信号因子。组织病理学进一步验证4HPAA治疗的HFD喂养小鼠表现出上皮完整性改善和炎症减少（图3 c-d）。

图3 4HPAA治疗可减少结肠上皮的慢性炎症

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

小结

肠道微生物组与肥胖的疾病进展密切相关，人类和啮齿动物的研究都证明了这一点。肠道微生物可能通过其代谢影响肥胖的发展和进展。微生物代谢物的变异性可能因分类群、物种甚至菌株而异，这解释了不同队列中微生物组与肥胖之间不一致的关联。

拜谱小结

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参考文献：

Jiang Z, He L, Li D, Zhuo L, Chen L, Shi RQ, Luo J, Feng Y, Liang Y, Li D, Congmei X, Fu Y, Chen YM, Zheng JS, Tao L. Human gut microbial aromatic amino acid and related metabolites prevent obesity through intestinal immune control. Nat Metab. 2025 Mar 14. doi: 10.1038/s42255-025-01246-5