噬菌体在治疗细菌感染方面的疗效在很大程度上取决于噬菌体的活力，当噬菌体从宿主中自然释放时，其活性会受到损伤；同时培养基、生产工艺以及其他不利因素也会对其活性造成影响。

2025年2月，上海交通大学医学院附属仁济医院刘老师团队在Nature Biomedical Engineering（IF=27.7）上发表了题为“Enhancing phage therapy by coating single bacteriophage-infected bacteria with polymer to preserve phage vitality”的研究性论文。该研究中，通过用聚合物纳米级涂层单独包裹噬菌体入侵的细菌以保留噬菌体诱导的细菌裂解时的微环境。研究者表明，与自然释放的噬菌体（其尾部蛋白质严重降解）相比，从涂有聚合物的细菌中分离出的噬菌体能够保持活性。这些潜伏的噬菌体也能够更好地扩增，并且在清除细菌生物膜时，它们能更有效地结合并裂解细菌。在患有细菌诱发的肠炎及相关关节炎的小鼠中，口服经中性pH值下可溶解的聚合物包裹的细菌所释放出的潜伏噬菌体，与未包裹的噬菌体相比，具有更高的生物利用度，并且能产生明显更好的治疗效果。拜谱生物为该研究成果提供了蛋白质组学检测服务。

中文标题：通过用聚合物包裹单个噬菌体感染的细菌来增强噬菌体疗法，以保持噬菌体的活力

期刊：Nature Biomedical Engineering

影响因子：27.7

客户单位：上海交通大学医学院附属仁济医院

研究材料：噬菌体

拜谱提供技术：蛋白质组学

图形摘要：

01、研究结果

1、纳米涂层对噬菌体的保护作用

研究人员采用纳米涂层包裹被噬菌体感染的鼠伤寒沙门氏菌（S. Typhimurium），防止噬菌体在细菌裂解后立即释放到外部环境。这种方法能够维持噬菌体在细胞内的完整性，相比于直接释放的噬菌体（Ex-phages），纳米涂层包裹的噬菌体（In-phages）活力更高。

2、In-phages的高活力表现

在不同培养环境中（LB培养基、盐镁缓冲液、PBS等），In-phages的滴度稳定，而Ex-phages的滴度下降。在37°C下培养36小时后，Ex-phages滴度降低18倍，而In-phages仍能持续扩增。在4°C、50°C和70°C条件下，In-phages也表现出更高的稳定性。

3、In-phages在细菌抑制和生物膜清除方面更具优势

① In-phages结合细菌的能力比Ex-phages更强。以S.Typhimurium为例，在MOI=0.1的条件下，In-phages结合细菌的比例比Ex-phages高1.25倍；MOI下降到0.01或0.001时，差距增大到3倍。

② In-phages更快裂解细菌。10分钟内可裂解50%细菌，而Ex-phages需要30分钟。

③ In-phages具有更强的生物膜清除能力。可有效渗透并杀死S.Typhimurium形成的生物膜，而Ex-phages效果较弱。

4、In-phages卓越生命力背后的机制

考虑到噬菌体活力与其结构的完整性密切相关，研究人员首先通过低温透射电子显微镜（TEM）观察了噬菌体的形态（图1a-b），长尾由吸附装置（尖端）和管体组成，尾部和衣壳（头部）通过首尾连接器连接。两种噬菌体的尖端采用了灵活的架构。噬菌体尖端的比较显示，Ex-phages的末端密度缺失，比In-phages的尖端长度短约3.6nm（图1d）。考虑到尾蛋白负责噬菌体的特异性和毒力，研究人员通过蛋白质组学进一步研究了In-phages和Ex-phages之间的功能蛋白的差异。主成分分析（PCA）揭示了Ex-phages形成与In-phages分离的独特簇，确认数据的可靠性。此外，聚类分析显示，在噬菌体内和噬菌体外蛋白质丰度明显差异（图1e-f）。利用维恩图进一步比较蛋白质组的变化，结果显示了312个在Ex-phages和In-phages之间重叠的差异表达蛋白。在Ex-phages和In-phages中有6和13个独特表达的蛋白质，与In-phages相比，Ex-phages中有9个蛋白质表达下调。其中，发现了三种蛋白质（含载体结构域的蛋白，尾鞘蛋白和裂解蛋白A）与噬菌体的侵入密切相关。含有载体结构域蛋白引导与宿主细菌表面受体相互作用。识别后，尾鞘蛋白的构象变化促进遗传物质从大肠杆菌喷射到宿主细胞中。裂解蛋白A触发内膜和外膜之间的膜粘附位点的形成，引起细菌裂解（图1g-i）。Ex-phages由于暴露在外界环境中，其关键尾部蛋白发生降解，导致其感染能力下降。In-phages在纳米涂层保护下，保持这些蛋白的完整性，从而增强感染活力。

图1| In-phages高生命力的内在机制

(图源：Lin S., et al., Nat Biomed Eng., 2025)

5、In-phage在相关疾病中的作用潜力

研究人员在小鼠模型中评估了口服In-phages处理肠道感染的效果。结果表明，In-phages在小鼠肠道中具有更高的生物利用度，在肠道内存活的活性噬菌体数量远高于Ex-phages。In-phages能有效降低肠道中S. Typhimurium的数量，减少炎症因子（IL-6、TNF-α）的水平，保护肠道屏障功能。此外，在感染诱导的类风湿性关节炎模型中，In-phages处理后小鼠的关节损伤明显减少，炎症细胞浸润下降，且抗dsDNA抗体水平下降。 减少Th17细胞和IL-17水平，降低自身免疫反应。

02、文章小结

通过蛋白质组学分析，发现Ex-phages的尾部关键蛋白质显著降解，而In-phages的这些蛋白质保持完整。通过冷冻电镜（cryo-TEM）观察，发现In-phages的尾部结构完整，而Ex-phages的尾部结构受损。在小鼠模型中，口服包裹后的噬菌体显著减少了肠道中的病原菌数量，并保护了肠道屏障功能。In-phages通过清除肠道中的病原菌，减少了系统性炎症反应，从而改善了关节炎症状。

03、拜谱小结

这篇文章通过包裹单个噬菌体感染的细菌，能够有效保护噬菌体的活力，显著提高其在治疗细菌感染和相关疾病中的效果。这项研究为噬菌体疗法提供了一种新的纳米平台，具有重要的临床应用潜力。拜谱生物为其提供了蛋白质组学检测分析。拜谱生物已建立了完善成熟的转录组学、蛋白组学、翻译后修饰组、代谢组学以及多组学联合产品技术服务体系，助力发表高分文献，欢迎致电咨询！

参考文献：

Lin S, Xie G, He J, Meng L, Pang Y, Liu J. Enhancing phage therapy by coating single bacteriophage-infected bacteria with polymer to preserve phage vitality. Nat Biomed Eng. 2025 Feb 25. doi: 10.1038/s41551-025-01354-3