代谢组学是一种新兴的技术，可以全面测定生物体液、细胞和组织中的所有代谢物。完整的代谢物谱反映了上游基因组、转录组和蛋白质组的调控，并与下游表型精确关联。因此，研究个体的代谢组学特征能提供驱动表型调节的代谢证据，并在小分子水平上很好地反映了生理状况。近几十年来，代谢组学在生命科学、药理学、流行病学、临床研究等领域得到了广泛的应用。

临床代谢组学能够通过揭示代谢组的化合物种类和浓度来说明个体的瞬时快照。病理生理状态下独特的代谢组学指纹为探究各种疾病的代谢表型提供了全面的途径，并最终帮助解决精准医疗问题。血液是最常见的临床样本，对于维持身体稳态起着重要作用。血液中含有各种营养成分和细胞代谢产物，能反映机体内循环特征和生理机能。血液样本的检测具有非侵入性、易获取、能长期保存等特点，被广泛应用在临床研究领域。

本文对2024年发表的血液代谢组相关论文进行了盘点，对主要研究方向进行了总结，并通过经典文献讨论了血液代谢组学的研究思路。

本年度血液代谢组学论文盘点

利用关键词“(plasma OR serum) AND (metabolomics OR metabolome) AND (cohort)”在PubMed数据库进行检索，2024年共发表340余篇相关论文，其中影响因子大于10分的论文约70篇。疾病领域涉及代谢性疾病、暴露组、肿瘤、心血管疾病、精神类疾病、免疫性疾病等，研究方向涉及生物标志物研究、暴露组学研究、肠道菌群-宿主互作研究、药物疗效评估研究等。

图1 血液代谢组学相关高分论文期刊分布

图1 血液代谢组学相关高分论文期刊分布

血液代谢组学研究思路

肠道菌群研究

利用微生物组测序分析不同病理条件、药物干预等处理对肠道菌群组成的影响，利用微生物组和血液代谢组联合分析研究肠道菌群在肠-器官轴等系统中的作用机制。

生物标志物研究

根据生物标志物的应用场景，相关研究包括疾病诊断、治疗监测、预后评估、风险预测、衰老等生物标志物的研究，进而探究疾病发生机制、指导精准医疗。此类研究通常利用非靶向代谢组学分析不同分组间的差异代谢物和代谢物特征，并基于生物信息学和机器学习算法筛选生物标志物并构建分类/回归模型；然后利用靶向代谢组在独立队列验证候选生物标志物或预测模型的准确性。

环境暴露组研究

利用代谢组研究外界环境因素包括污染物、地理因素、种族等对人体代谢特征的影响，从而揭示环境暴露影响健康的代谢机制。

药效机制研究

在随机对照试验种利用代谢组学或多组学研究药物等干预方式对血液代谢物谱的调节作用，进而揭示药物疗效和毒性，研究药物代谢和药物-代谢物相互作用。

精选案例

肠道微生物组+血清代谢组揭示结直肠癌的致病小分子和诊断性生物标志物

研究思路：本研究从四个独立队列中收集1,251名个体的血浆和粪便样本（包括422例CRC、399例结直肠腺瘤[CRA]和430例正常对照[NC]）。通过血浆和粪便代谢组学联合分析，鉴定出在NC、CRA和CRC中具有一致变化的代谢物，通过趋势分析筛选到随疾病进展富集的代谢物油酸和随着疾病进展耗竭的代谢物异胆酸。随后，通过功能验证油酸在CRC模型中表现出促肿瘤作用，而异胆酸则表现出相反的作用。通过Lip-MS及转录组学分析并结合实验验证发现油酸或异胆酸的作用靶点及调控的下游通路，二者分别直接结合CRC细胞中的α-醇酮酶或法尼醇X受体-1，从而调节与癌症相关的通路。在临床应用上，研究者建立了一个由17种血浆代谢物组成的诊断panel，能够在一个发现队列和三个验证队列中准确诊断CRC（AUC = 0.848–0.987）。

图1 本研究的技术路线图

（图源：Sun et al., Cancer Cell, 2024）

代谢组学+机器学习分类器助力胃癌的诊断和预后

研究思路：本研究共设置了3个队列，分别开展血清代谢组检测。队列1作为发现队列（n=426），通过差异代谢物分析和机器学习建立了基于10个代谢物的胃癌诊断模型（10-DM）。然后在队列2（n=95）中对10-DM模型进行验证，验证队列中的检测灵敏度达到0.905。队列3是一个纵向随访队列，包含181名胃癌患者。根据随访临床数据，胃癌患者分为高风险预后和低风险预后。基于代谢组数据和临床特征，作者利用机器学习建立了胃癌的预后模型，结果显示基于28个代谢物的预后模型（DM-28）显著优于基于临床特征的传统模型，能更好的对患者进行分层。

图2 本研究技术路线

（图源：Chen et al., Nat Commun, 2024）

代谢组学揭示邻苯二甲酸酯暴露对孕妇和婴儿代谢功能的影响

研究思路：邻苯二甲酸酯暴露与多种不良妊娠结局有关，但它们的潜在生物学机制尚不完全清楚。本研究使用非靶向代谢组学在99名孕妇和86名新生儿中检查了邻苯二甲酸酯暴露生物标志物与身体代谢改变之间的关联。全代谢组关联分析（MWAS）中使用多变量线性回归来识别与邻苯二甲酸酯水平升高相关的个体代谢特征，同时采用聚类和相关网络分析来辨别生物学相关特征的相互关联性。研究发现特定邻苯二甲酸酯与34种孕产妇血浆代谢特征之间的显着关联。这些关联主要包括上调磷酸、氨基酸、嘌呤或其衍生物和下调神经酰胺和鞘磷脂。相比之下，在脐带血中邻苯二甲酸酯与代谢特征的显着关联较少。总体而言，本研究结果强调了邻苯二甲酸酯暴露对母体和胎儿代谢的复杂影响，突出了代谢组学作为理解相关生物过程的工具。

图3 本研究模式图

（图源：Siwakoti et al., Environ.Sci.Technol. 2024）

微生物组+代谢组探究两种禁食方法促进减肥的作用机制

研究思路：本研究设计饮食干预的随机对照试验，分别是间歇性禁食结合蛋白质定量摄入组（IF-P，n=21）和持续性热量限制组（CR，n=20）。分别在基线、第4周和第8周收集粪便样本，进行微生物组和代谢组检测；收集血浆样本进行炎症因子和代谢组检测。通过纵向、横向比较以及多组学联合分析，主要发现两种饮食干预在调节炎症、肠道菌群和代谢方面呈现不同的机制和效果。在IF-P组中肠道细菌Christensenellaceae丰度的增加以及循环细胞因子和血液氨基酸的增加有助于脂肪氧化；在CR组中长寿相关代谢通路显著富集。这种差异表明肠道菌群和代谢物特征在减肥和改善身体成分方面发挥重要作用。

图4 本研究技术路线

（图源：Alex E Mohr et al., Nat Commun, 2024）

拜谱小结

随着代谢组学技术的发展，大队列血液代谢组学研究取得了很大进展，过去血液代谢组学描述了各种疾病，如癌症、心血管疾病、神经疾病等的内在代谢规律和特征，为疾病诊疗相关生物标志物的研究、疾病分型、疾病病理和生理机制提供了大量证据。小编认为未来的研究方向应该聚焦以下几个方面：对现有代谢组学获得的生物标志物进行临床应用转化，在多中心队列进行验证，开发相应的定量质谱检测方法；充分利用机器学习对疾病相关的代谢物特征进行学习，构建更高效的疾病治疗预测模型；在高通量筛选的基础上，充分利用功能验证等方法对代谢物小分子的作用机制进行深入研究，以期发现药物治疗靶点；与基因组、转录组、蛋白质组、微生物组等组学进行多组学整合，更加深入的解析疾病的分子调控机制。

拜谱生物作为国内领先的多组学公司，可提供完善成熟的蛋白组学、代谢组学、转录组学等多组学产品技术服务体系。针对血液样本，拜谱生物推出了医学大队列血液多组学多维解决方案，可提供医学绝对定量靶向代谢组（QMT1000）、医学高通量脂质代谢组（MLT4500）、中药代谢组、血液靶向代谢组、超高深度血液蛋白质组、糖蛋白修饰组等多组学技术服务，助力“血液-基因-蛋白质-代谢-疾病”多维研究！其中，拜谱生物特色产品QMT1000医学绝对定量靶向代谢组，专为医学/动物研究领域开发，可对1000+医学专属性功能代谢物进行高通量绝对定量检测，广泛覆盖疾病重要通路，助力医学研究。欢迎咨询！

参考文献

[1] Sun Y, Zhang X, Hang D, et al. Integrative plasma and fecal metabolomics identify functional metabolites in adenoma-colorectal cancer progression and as early diagnostic biomarkers. Cancer Cell. 2024;42(8):1386-1400.e8. doi:10.1016/j.ccell.2024.07.005B1

[2] Chen Y, Wang B, Zhao Y, et al. Metabolomic machine learning predictor for diagnosis and prognosis of gastric cancer. Nat Commun. 2024;15(1):1657. Published 2024 Feb 23. doi:10.1038/s41467-024-46043-yB1

[3] Siwakoti RC, Iyer G, Banker M, et al. Metabolomic Alterations Associated with Phthalate Exposures among Pregnant Women in Puerto Rico. Environ Sci Technol. 2024;58(41):18076-18087. doi:10.1021/acs.est.4c03006B1

[4] Mohr AE, Sweazea KL, Bowes DA, et al. Gut microbiome remodeling and metabolomic profile improves in response to protein pacing with intermittent fasting versus continuous caloric restriction. Nat Commun. 2024;15(1):4155. Published 2024 May 28. doi:10.1038/s41467-024-48355-5