“引言”

在浩瀚的生命科学领域中，大脑作为人体的指挥中心，其复杂与精密程度令人叹为观止。然而，当大脑发育过程中出现偏差，便可能导致一系列严重的健康问题，如智力障碍、癫痫和脑性瘫痪等。今天，我们将追随德国亚琛工业大学医学院人类遗传学和基因组医学研究所77名科学家的脚步，踏上一场科学之旅，探索一个鲜为人知却至关重要的领域——TRiC分子伴侣功能障碍如何引发大脑畸形。

TRiC：蛋白质折叠的守护者

想象一下，我们的身体是一座繁忙的工厂，而蛋白质则是这座工厂中不可或缺的零件。它们负责各种复杂的任务，从传递信息到构建身体结构，无一不彰显其重要性。但是，这些蛋白质在发挥作用之前，需要经过一个关键的步骤——折叠。正确的折叠方式能够确保蛋白质拥有正确的形状和功能，而TRiC分子伴侣正是这一过程的守护者。

TRiC，全称为T-复合体蛋白1环复合体（T-complex protein-1 ring complex），是一个巨大的桶状结构，由16个亚基组成的异寡聚体。它像是一双无形的手，精心地引导着新合成的蛋白质进行折叠，确保它们能够完美地执行任务。然而，当TRiC的功能受损时，蛋白质折叠的过程便会出现混乱，进而引发一系列连锁反应。

大脑畸形的神秘面纱

大脑畸形是一种常见且严重程度不一的疾病，其原因长期以来一直是科学家们研究的热点。近年来，研究人员发现，TRiC分子伴侣功能障碍可能是导致大脑畸形的一个重要因素。通过对患有大脑畸形、智力障碍和癫痫的个体进行研究，发现他们的TRiC核心蛋白折叠亚基中存在致病变体。这些变体通过不同的机制损害了TRiC的功能或组装，进而影响了蛋白质的正常折叠。

这些变体就像是一把把钥匙，虽然形状相似，但却无法正确地打开蛋白质折叠的大门。当蛋白质无法正常折叠时，它们可能会变得混乱无序，甚至形成有害的聚集体。这些聚集体会干扰大脑的正常发育，导致神经元迁移异常、皮层折叠和层状结构改变等问题。

图1. TRiC蛋白的CCT3亚基的不同变异类型

（图源：Kraft et al., 2024, Science, Fig.1）

从酵母到人类的奇妙旅程

为了深入了解TRiC分子伴侣功能障碍对大脑发育的影响，科学家们进行了一系列精心设计的实验。他们利用酵母、秀丽隐杆线虫和斑马鱼等模型生物，通过基因编辑技术模拟了人类疾病中的TRiC变体。结果发现，这些变体在不同生物体中均表现出类似的发育缺陷，进一步证实了TRiC在大脑发育中的关键作用。

在酵母中，科学家们发现TRiC变体导致细胞增殖减少和蛋白质聚集；在秀丽隐杆线虫中，TRiC变体影响了肌动蛋白和微管蛋白的折叠，进而影响了虫体的运动和神经发育；而在斑马鱼中，TRiC变体则导致了小脑发育不全等大脑畸形。这些实验结果不仅揭示了TRiC在大脑发育中的重要作用，还为理解人类疾病提供了宝贵的线索。

TRiCopathies：一个新疾病谱系的诞生

随着研究的深入，科学家们发现TRiC功能障碍不仅与大脑畸形相关，还可能引发一系列其他神经系统疾病。这些疾病统称为“TRiCopathies”，形成了一个新的疾病谱系。TRiCopathies患者可能表现出智力障碍、癫痫、自闭症和脑性瘫痪等多种症状，严重影响了他们的生活质量。

然而，科学家们并没有停下脚步。作者利用先进的基因编辑技术和高通量蛋白质组学和转录组学测序技术，努力寻找更多TRiC变体的致病机制。蛋白质组学结果显示溶酶体、泛素化和代谢途径下调，所有这些途径都与TRiC底物相关。另一个主要下调通路与线粒体蛋白相对应，表明TRiC在线粒体生物发生和功能中发挥作用。这些通路发现为TRiCopathies患者带来希望之光。

图2. 患者源性成纤维细胞系的转录组和蛋白质组分析

（图源：Kraft et al., 2024, Science, Fig.4）

小结

TRiC分子伴侣作为蛋白质折叠的守护者，在大脑发育中扮演着至关重要的角色。几乎每一个TRiC伴侣蛋白亚基的新生遗传变异都会引起广泛的脑畸形。22个独立个体的杂合变异与大脑发育受损有关，其临床表型包括轻度至重度癫痫、智力残疾、共济失调和其他脑功能障碍特征。

拜谱小结

本文主要阐述了TRiC在蛋白质折叠中的重要性，以及特定TRiC亚基变异对大脑发育和功能的影响。文章中通过蛋白质组学和转录组学的全面分析，发现TRiC缺陷的患者源细胞中，肌动蛋白和微管蛋白等TRiC底物的异构体丰度减少。这表明TRiC功能障碍影响了这些关键蛋白质的正常折叠和表达，从而可能导致大脑结构的异常和癫痫的发作。这一发现强调了TRiC在神经元蛋白质折叠中的核心作用，为理解大脑畸形和癫痫的分子机制提供了新的视角。高通量组学的应用揭示了TRiC功能障碍导致的基因表达谱变化，为疾病的分子诊断和精准治疗提供潜在的靶点。

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参考文献：

Kraft F, Rodriguez-Aliaga P, Yuan W, Franken L, Zajt K, Hasan D, Lee TT, Flex E, Hentschel A, Innes AM, et al. Brain malformations and seizures by impaired chaperonin function of TRiC. Science. 2024 Nov;386(6721):516-525. doi: 10.1126/science.adp8721