染色体是生命的蓝图，而着丝粒则是其至关重要的组成部分。在细胞分裂中，着丝粒负责将染色体准确分配到子细胞中。而磷酸化，这个看似微不足道的生化过程，却扮演着维持着丝粒稳定的关键角色。让我们一同探索磷酸化如何精确调控着丝粒的遗传维持，确保细胞分裂的顺利进行。

2024年9月5日Science杂志同时连发了两篇关于磷酸化的研究。第一篇文章的题目是Role of protein kinase PLK1 in the epigenetic maintenance of centromeres，由马克斯·普朗克分子生理学研究所的Andrea Musacchio教授领衔，揭示了PLK1如何通过复杂的作用机制，促进CENP-A在关键时期的沉积，确保着丝粒的遗传维持。

着丝粒，细胞分裂的关键节点，其稳定性对细胞生存至关重要。这一结构的特殊性由CENP-A组蛋白标识，其独特的动力学特性要求在细胞周期的特定阶段——有丝分裂后期或早期G1期——进行补充。CENP-A的补给受控于一个精细的机制，涉及HJURP和MIS18复合物。在此过程中，CDK激酶严格调控CENP-A的补充频率，而PLK1激酶则推动其在G1早期的补给。

本研究深入解析了PLK1在着丝粒表观遗传维持中的关键角色及其作用机理。PLK1通过一系列复杂的互动，调控CENP-A补充机制的组装和功能，最终促使CENP-A在G1早期成功沉积。PLK1的调控路径表现为一种精确的序列动作，首先通过与M18BP1的N端区域结合，PLK1被有效地定位至着丝粒，随后促进HJURP的召集，同时解除MIS18α对HJURP召集的抑制，最终组装并激活CENP-A补充机制，这一过程由M18BP1作为关键调节因子，确保了CENP-A的补充在早期G1期精确发生，维持着丝粒稳定性并促进细胞分裂的顺利进行。通过这一系列精心调控的步骤，PLK1确保了CENP-A的补充仅发生在早期G1期，从而维护着丝粒的稳定性，保障了细胞分裂的顺畅进行。

图1 PLK1 在着丝粒表观遗传维持中的作用模型

（图源：Conti, et al., Science, 2024）

第二篇文章的题目是PLK1-mediated phosphorylation cascade activates Mis18 complex to ensure centromere inheritance，由爱丁堡大学惠康细胞生物学中心的A. Arockia Jeyaprakash教授主导，深入探讨了PLK1如何通过磷酸化Mis18复合物，促进CENP-A的精确加载，维持着丝粒的身份。

在细胞分裂的精准舞台，遗传物质的精准分配对于维持基因组稳定至关重要。着丝粒，染色体上的关键枢纽，作为微管的附着点，对于驱动染色体分离起着至关重要的作用。CENP-A，一种独特的组蛋白变体，其浓度决定了着丝粒的特性。在DNA复制过程中，CENP-A的浓度会下降，因此需要在细胞周期中精确地补充CENP-A以维持着丝粒的特性。Mis18复合物在这一过程中扮演着关键角色，而PLK1通过磷酸化Mis18复合物，促进其在着丝粒上的定位以及随后的CENP-A加载。

本研究旨在阐明PLK1与Mis18复合物的相互作用，以及PLK1磷酸化Mis18复合物在促进CENP-A加载中的作用。研究发现，PLK1通过其Polo-box结构域识别Mis18α和Mis18BP1上的自身启动磷酸化位点，从而直接与Mis18复合物相互作用。PLK1磷酸化Mis18α和Mis18BP1对于Mis18复合物的激活至关重要，它通过调节Mis18α和Mis18β与HJURP的相互作用来促进HJURP在着丝粒上的募集和新CENP-A的加载。此外，PLK1还直接磷酸化HJURP，进一步增强Mis18复合物与HJURP的相互作用，从而促进着丝粒的募集。

图2 PLK1 磷酸化级联反应的机制模型

（图源：Parashara, et al., Science, 2024）

拜谱小结

这两篇文章强调了磷酸化在确保着丝粒稳定性方面扮演的关键角色，对于细胞分裂过程中染色体的正确分配至关重要。磷酸化机制精密调节着丝粒蛋白CENP-A的水平，其中CDK激酶和PLK1激酶分别起着抑制和促进CENP-A积累的作用，共同维护着丝粒的结构和功能。这些发现不仅深化了我们对细胞周期调控的理解，也为未来的治疗靶点研究提供了宝贵线索。

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参考文献：

1) Duccio Conti et al., Role of protein kinase PLK1 in the epigenetic maintenance of centromeres. Science. 2024 Sep 5;358(6713) 1091-1097. DOI:10.1126/science.ado5178

2) Pragya Parashara et al., PLK1-mediated phosphorylation cascade activates Mis18 complex to ensure centromere inheritance. Science. 2024 Sep 5;358(6713) 1098-1104. DOI:10.1126/science.ado8270