铜绿假单胞菌（PA）是院内感染和呼吸机相关肺炎的主要病原体，与高死亡率相关。尽管已知中性粒细胞和中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）是肺损伤的关键介质，但肺内重要的基质细胞—肺泡成纤维细胞在PA诱导的急性肺损伤（ALI）中的具体作用和机制尚不明确。

近日，山东第一医科大学第一附属医院亓倩教授联合山东医药大学附属医院张东副研究员在International Immunopharmacology杂志上发表题为“Necroptosis mediated by FKBP5 in alveolar fibroblasts drives Pseudomonas aeruginosa-induced acute lung injury”的文章。研究证实了FKBP5介导肺泡成纤维细胞坏死性凋亡的核心机制，通过调控肺泡成纤维细胞中FKBP5的表达以促进坏死性凋亡，进而激活NF-κB信号通路、驱动中性粒细胞募集与活化，从而加剧PA诱导的急性肺损伤，为该疾病的临床防治提供全新潜在靶点。拜谱生物为该研究提供单细胞RNA测序和转录组测序技术服务。

技术路线：

研究结果

1、PA诱导ALI的病理特征明确

构建PA感染小鼠ALI模型，发现肺组织出现炎症浸润、肺泡屏障破坏等典型ALI病理特征，临PA相关性肺损伤患者样本中NETs组分增加、紧密连接蛋白下调，与小鼠模型表型一致，证实模型临床适用性。

图1 PA诱导ALI模型的病理特征变化和病理特征的临床验证

2、单细胞RNA测序发现成纤维细胞呈促炎表型，FKBP5高表达

对PA感染小鼠肺组织进行单细胞RNA测序，完成14类细胞的分群注释，发现肺泡成纤维细胞呈现特异性促炎表型：炎症细胞因子（Il1β、Il6）、中性粒细胞趋化因子（Cxcl1、Cxcl3 等）显著上调。GO/KEGG富集分析显示，差异基因富集于 NF-κB、MAPK、坏死性凋亡等炎症通路；进一步研究发现，炎症调控关键分子FKBP5在PA感染的小鼠肺组织中mRNA和蛋白水平均显著升高，且与肺泡成纤维细胞标志物Scube2共定位，临床样本也证实成纤维细胞区域FKBP5高表达，提示FKBP5与PA诱导ALI密切相关。

图2 单细胞 RNA 测序揭示 PA 诱导肺损伤中肺成纤维细胞的促炎表型

3、FKBP5全身敲除显著缓解PA诱导的肺部炎症与屏障损伤

利用Fkbp5⁻/⁻全身敲除小鼠，发现PA感染后肺组织促炎因子（IL-1β、HMGB1）表达降低，紧密连接蛋白表达恢复，肺泡屏障通透性降低，病理损伤和中性粒细胞浸润减轻，NETs形成被抑制。构建Scube2-CreERT2 Fkbp5flox/flox小鼠实现肺泡成纤维细胞特异性敲除，进一步证实该细胞中的FKBP5是关键调控因子——特异性敲除后，肺组织渗漏、间质水肿、炎症标志物（CXCL1、CRP）水平均显著降低，MAPK/NF-κB通路激活被阻断。

图3 FKBP5 敲除减轻 PA 诱导的肺损伤炎症反应

4、FKBP5通过坏死性凋亡驱动炎症

为解析FKBP5调控PA诱导肺泡成纤维细胞炎症的分子机制，研究对PA刺激后转染siRNA-Fkbp5和siRNA-NC的人肺泡成纤维细胞进行转录组测序，发现PA 诱导的NF-κB激活、坏死性凋亡相关蛋白（p-MLKL、p-RIPK1、p-RIPK3）磷酸化及促炎因子分泌均显著受抑。利用TSZ构建坏死性凋亡模型，证实坏死性凋亡可增强PA的促炎效应；进一步敲低坏死性凋亡关键分子MLKL/RIPK3，发现NF-κB激活和促炎因子释放被抑制，最终明确，FKBP5通过促进MLKL/RIPK3依赖的肺泡成纤维细胞坏死性凋亡，激活NF-κB通路，驱动中性粒细胞招募和炎症放大，加剧ALI。

图4 FKBP5 在体外调控 PA 诱导的人肺泡成纤维细胞坏死性凋亡及细胞因子释放

文章小结

本研究借助单细胞RNA测序和转录组测序技术，首次明确肺泡成纤维细胞在PA诱导 ALI 中的关键作用，揭示 “FKBP5→肺泡成纤维细胞坏死性凋亡→NF-κB激活→炎症放大”的核心调控链，证实FKBP5为ALI新型治疗靶点（图5）。拜谱生物可为科研团队提供单细胞转录组、空间转录组、蛋白组、代谢组以及多组学联合分析一站式解决方案，用超高分辨率的细胞视角，帮你快速定位关键细胞群、核心调控基因与疾病驱动通路，让复杂机制研究更高效、更精准，欢迎致电咨询。

图5 文章整体机制图

参考文献

Dong Zhang , Yinghui Qu , Yuexin Han et,al.Necroptosis mediated by FKBP5 in alveolar fibroblasts drives Pseudomonas aeruginosa-induced acute lung injury.International immunopharmacology DOI:10.1016/j.intimp.2026.116368