在这里，主要讨论代谢组学流行病学发现及其临床和转化意义，特别强调非靶向研究。我们重点关注代谢组学流行病学中更常见的特征(图2)和/或迄今为止在研究中产生一致的发现(图3)，同时也简要讨论了尚未广泛研究的新兴特征。

图2. 多年来代谢组学出版物中与健康相关的常见研究特征的数量

（图源：Fuller et al., Nat Metab, 2023）

肥胖增加了许多健康状况的风险，包括糖尿病、心血管疾病(CVD)和许多癌症，但将肥胖与不良健康结果联系起来的机制尚不完全清楚。代谢组学已被用于预测肥胖和BMI，提高我们对肥胖增加导致的代谢失调的理解，并预测肥胖治疗的成功性。

肥胖增加引起的代谢紊乱是全体性的、广泛的，包括葡萄糖、脂质代谢的变化和低度慢性炎症，与支链氨基酸(BCAAs)密切相关。一项非靶向研究发现，近三分之一的代谢组与BMI有关，尤其是脂质、氨基酸和肽。这些代谢物中的许多也与胰岛素抵抗增加有关(包括酪氨酸、丙氨酸、肌氨酸、γ-谷氨酰基酪氨酸、磷脂和葡萄糖)，因此，可以介导肥胖与代谢健康状况之间的联系。然而，BMI不足以预测肥胖及其健康并发症，而代谢组学提供了改进这种预测的机会。

建立肥胖的代谢谱可以更好地为肥胖的临床管理提供信息。代谢组学流行病学研究发现，血浆类固醇硫酸盐和氨基酸是无胰岛素抵抗的肥胖个体内脏和皮下脂肪的特征。未来的前瞻性研究可能会调查这些代谢物是否对胰岛素抵抗或前驱症状的标志物有保护作用，并提供干预靶点。

CVD是高度异质性的，包括一系列与动脉粥样硬化、促炎和血栓形成机制相关的疾病。

自20世纪初以来，CVD的代谢失调就已被观察到，当时胆固醇被认为是动脉粥样硬化的一个驱动因素，这刺激了数十年的研究，将胆固醇确定为CVD的一个原因。针对胆固醇代谢的治疗是动脉粥样硬化的一线治疗方法，已经大大降低了动脉粥样硬化的死亡率，证明代谢方法在研究和治疗复杂疾病中的价值。

早期对CVD相关代谢组学改变特征的研究报道了炎症性脂质的增加，包括肉毒碱、磷脂酰胆碱(PCs)、脂肪酸和氨基酸等。一项早期样本有限的非靶向代谢组学研究发现，由膳食胆碱和肉碱产生的下游微生物代谢物三甲胺n -氧化物(TMAO)与心血管疾病风险呈正相关，这在更大规模的研究中得到了验证。目前尚不清楚TMAO是否与CVD有因果关系，但功能研究提供的体内证据表明，TMAO可能通过抑制巨噬细胞中逆向胆固醇转运来加速动脉粥样硬化的进展。类似地，多个大型代谢组学研究证实BCAAs和CVD之间的正相关性。另外一项大型非靶代谢组学确定核苷代谢物和类固醇激素等与CVD结果相关。

CVD具有许多共享的代谢途径(特别是有机酸)。例如，血浆中有机酸二甲基胍苷酸(DMGV)水平与冠心病和T2D的发生呈正相关，与健康饮食因素和运动呈负相关，后者得到了随后的体内研究的支持。随后，另一项研究证实DMGV与缺血性脑卒中的发生呈正相关，部分由糖尿病(13.0%)和高血压(13.2%)介导。总的来说，这些研究表明DMGV和CVD结果之间的关联可能捕获了一种共享的疾病途径。

T2D是一种越来越普遍的代谢疾病，与视网膜病变、心血管疾病和肾脏疾病等并发症相关。与T2D相关的最重要代谢物之一是支链氨基酸，在大型代谢组学研究中一致发现其与T2D呈正相关。通过将代谢物与传统的T2D危险因素(如性别、年龄、父母T2D病史、空腹血糖、BMI、高密度脂蛋白、甘油三酯和血压)结合起来，T2D风险预测模型得到了改进。例如，在传统的T2D危险因素中加入19种富含氮代谢的代谢物显著提高了T2D风险的判别能力，较高的遗传预测甘氨酸水平与T2D风险降低11%相关，较低的遗传预测苯丙氨酸水平与T2D风险增加60%相关。这些发现表明氮代谢途径与T2D之间存在潜在的因果关系，为疾病发病提供了机制见解。

代谢物也被用于研究从糖尿病前期(即高于正常糖耐量但低于T2D阈值的状态)到T2D和T2D相关并发症的进展。例如，糖尿病前期患者的丙氨酸、谷氨酸和棕榈酸含量高于T2D患者。此外，在传统的危险因子中加入13种代谢物，改善了从糖尿病前期到T2D进展的预测。血清环己胺、1,2-二硬脂酰甘油-3-磷酸胆碱、哌啶、n -乙酰神经氨酸和硬脂酰乙醇胺水平与T2D并发症(包括视网膜病变和肾脏疾病)呈正相关。需要进一步的研究来发现并确定其临床意义。

由SARS-CoV-2引起的COVID-19已经形成了3年多的全球大流行。COVID-19对公共卫生的破坏性影响需要进行广泛的研究，以减轻和预防感染。非靶向血浆代谢组学在提出关于COVID-19病毒病理生理学代谢基础的假设以及确定感染和严重程度生物标志物方面发挥了不可或缺的作用。

瓜氨酸、组氨酸、脯氨酸和色氨酸一直与COVID-19严重程度呈负相关。同时，色氨酸代谢的犬尿氨酸途径代谢物与COVID-19严重程度呈正相关，可能反映了COVID-19炎症增加。肌酐也与COVID-19严重程度呈正相关，可能反映与肾功能障碍相关的代谢途径，肾功能障碍可能是严重COVID-19的治疗靶点。据报道，胞嘧啶和尿嘧啶分别与COVID-19严重程度呈正相关和负相关性，这被认为反映了病毒的复制，因为SARS-CoV-2具有低水平的胞嘧啶，这可能在SARS-CoV-2病理中起关键作用。因此，胞嘧啶和尿嘧啶可能是降低COVID-19严重程度的可靶向途径。

胆汁酸和PC/鞘磷脂(SMs)分别与COVID-19严重程度呈正相关和负相关。胆汁酸升高可能反映代谢和/或肝功能障碍，使个体易患严重的COVID-19。然而，PCs和SMs的减少可能与病理生理有关，因为它们都是细胞膜的组成部分，而神经酰胺筏是SARS-CoV-2与ACE2受体结合所必需的。因此，减少PC和SMs转化为神经酰胺用于ACE2呈递可能是减少SARS-CoV-2感染的可靶向途径。

非靶向代谢组学研究为与COVID-19严重程度相关的靶向途径和潜在生物标志物提供了有价值的证据，并可作为未来传染病暴发的模型。有必要进行更多的非靶向研究，以确定更多的COVID-19生物标志物，并减轻病毒大流行对医疗保健系统的负担。

代谢改变通常是癌症的标志。Warburg效应是一种众所周知的葡萄糖代谢变化，即使在氧气存在的情况下，肿瘤也通过糖酵解而不是三羧酸循环来分解葡萄糖。这导致乳酸水平升高，这是肿瘤和循环组织中癌症的代谢标志物，在三羧酸循环中作为中间燃料来源。新出现的研究表明，即使在相同营养条件下培养的细胞之间，癌细胞代谢的变化也是高度异质性的。脂质代谢的改变也与癌症病因有关。肿瘤微环境中的缺氧增加了细胞中的脂质，促进了有氧代谢向无氧代谢的转变。代谢组学流行病学可能反映这些过程，并为癌症的发展和治疗提供见解。

非靶向循环前瞻性代谢组学研究已经确定了有希望的癌症风险生物标志物。一项研究发现胆碱与前列腺癌(PCa)特异性死亡率呈正相关，这与靶向代谢物和饮食研究一致。肠道细菌产生的胆碱和胆碱衍生物TMAO也与总体和侵袭性PCa和结直肠癌(CRC)的风险呈正相关，而胆碱衍生物PC和lyso-PC与总体和侵袭性PCa、CRC、乳腺癌(BCa)和一般癌症的风险呈负相关。胆碱对脂质代谢至关重要，个人必需胆碱的一部分由肝脏产生，其余部分从饮食中获得，这意味着这是一个部分可改变的风险因素。然而，对中国人群的调查报告显示，胆碱摄入量与CRC、BCa、鼻咽癌和一般癌症的风险呈负相关。虽然这些差异的原因尚不确定，但饮食胆碱来源或新陈代谢的人群差异可能是影响因素。这些差异的发现突出了在全球不同人群中进行代谢组学流行病学研究的重要性。