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多组学在医学领域的应用极大地促进了精准医疗的进展，基于代谢物水平的差异在筛查、诊断、疾病分型及预后方面均展示出应用前景。上期介绍了代谢组学在肥胖、心血管疾病、糖尿病、癌症和COVID-19等领域的关键进展（Nat Metab（IF 20.8）｜代谢组学流行病学为疾病提供病因见解(上））。本期将继续介绍代谢组学流行病学在阿尔茨海默病、炎症性肠病、慢性肾病、妊娠糖尿病、心理疾病等领域的进展，并进一步介绍代谢组学流行病学潜在的临床应用。
1.阿尔茨海默病和相关的痴呆症
虽然阿尔茨海默病(AD)的发展尚不完全清楚，但导致AD的病理变化在其诊断前几十年就开始了。代谢组学可能为阿尔茨海默病的病因和早期危险因素提供见解。较高水平的PC和SMs与从轻度认知障碍到AD的进展、认知能力下降速度加快和心室容积变化有关。其中一些代谢物，包括SM C16:0和SM (OH) C14:1，也与AD的严重程度呈正相关。代谢物面板也被证明可以区分AD和正常认知。6种代谢物(花生四烯酸、N、N-二甲基甘氨酸、胸腺嘧啶、谷氨酰胺、谷氨酸和胞苷)组成的代谢物小组的诊断能力相当于通过临床访谈进行的诊断，这可能对提高诊断水平具有重要意义。
阿尔茨海默病的一个决定性特征是神经元中过度磷酸化和错误折叠的tau蛋白聚集，导致标志性的神经原纤维缠结。脑脊液(CSF)代谢组学研究已经报道了38种脑脊液代谢物富集戊糖和葡萄糖酸盐的相互转化，甘油磷脂解释了总tau和磷酸化tau差异的70%。将这些代谢物中的7种添加到传统的AD危险因素中，可显著提高AD和轻度认知障碍的预测能力。
2.炎症性肠病(IBD)
IBD是一组以肠黏膜炎症为特征的慢性特发性胃肠道疾病，克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)是两种主要形式。关于IBD代谢组学的证据越来越多。通过分析粪便、血浆/血清和尿液样本，研究:(1)将CD或UC的代谢组与健康对照进行比较; (2)建立了区分UC和CD的代谢组学特征; (3)确定疾病活动和治疗反应的代谢谱。
循环代谢组学研究一致证明了几种氨基酸的扰动。色氨酸在IBD患者中显著降低，并被认为是CD患者对英夫利昔单抗(一种常用的抗炎单克隆抗体药物)反应的潜在生物标志物。与对照组相比，在CD和UC患者中观察到较高的异亮氨酸和较低的谷氨酰胺，以及其他氨基酸差异。此外，与对照组相比，UC患者BCAAs的下游代谢物3-羟基丁酸上调。在IBD发病前4年或更长时间采集的血液样本中，胆汁酸、氨基酸和类固醇激素与CD风险相关，而脂肪酸与UC风险相关。然而，由于很少有研究在IBD发生前对循环代谢组进行表征，未来的前瞻性和纵向研究可能会为IBD的发病机制和早期检测的生物标志物提供进一步的见解。
3.慢性肾病(CKD)
CKD的诊断是基于估计的肾小球滤过率，使用肌酐值或胱抑素C，以及蛋白尿分类，这些都表明肾功能。然而，这些CKD标志物受到非肾脏过程(即营养状况)的影响，这表明需要额外的诊断生物标志物。尽管CKD的非靶向代谢组学研究侧重于检测特定阶段的代谢物以提高诊断准确性，但缺乏与CKD五个阶段相关的一致代谢物。非靶向代谢组学研究已经确定了与肾功能下降和CKD相关的氨基酸、核苷酸、碳水化合物、脂质、辅助因子和维生素。CKD进展与色氨酸有关，色氨酸也与T2D患者的糖尿病肾小球病变有关。由于糖尿病是CKD的主要原因，靶向与糖尿病相关的代谢物也可能有助于CKD的预防。
在一项非靶向代谢组学研究中，循环TMAO与CKD患者肾功能障碍呈正相关，据报道可将晚期CKD与早期和对照组区分开来。一项有针对性的代谢组学研究发现，较高的乙酰肉碱水平与肾小球滤过率降低54%相关，从而增加CKD风险。在患有CKD的儿童患者中观察到较高的酰基肉碱，并与肾功能下降相关，因此可能是早期CKD诊断的有希望的代谢物。
4.妊娠和妊娠糖尿病
母体代谢组与多种妊娠相关并发症相关。由于母亲和后代代谢健康之间的关系，怀孕提供了一个独特的机会来改善母亲和新生儿的代谢健康。预测妊娠相关并发症的代谢特征可以为孕妇提供预防干预措施，以避免不良妊娠结局的风险。妊娠期糖尿病、先兆子痫和巨大儿的代谢谱已被确定，包括脂肪酸、胆固醇和甘油三酯。研究母体代谢组的一个关键挑战是，考虑到胎儿对能量的需求不断增加，需要纵向测量代谢组学来解释妊娠期间的代谢组紊乱。
5.心理困扰和心理健康
代谢组学流行病学的一个新兴研究领域是识别与心理障碍和亚临床水平的痛苦相关的代谢组学特征，包括抑郁、焦虑或创伤后应激障碍(PTSD)。先前的研究表明，脂质与抑郁之间存在关联，并强调了与情绪障碍病理生理学相关的关键途径，如谷氨酸代谢和神经传递。关于创伤后应激障碍、焦虑和亚临床困扰的文献相对较少，研究之间存在很大的异质性和不一致性。然而，有证据表明脂肪酸与各种疾病之间存在关联。了解心理困扰的代谢组学基础具有超越心理健康的意义，因为这些途径提供了一种将慢性困扰与心脏代谢疾病和其他衰老相关疾病风险增加联系起来的潜在机制。未来需要对不同人群的样本进行研究，以确定心理困扰的代谢组学特征。
图3. 总结了与本综述中讨论的性状相关的一致报道的循环代谢物
（图源：Fuller et al., Nat Metab, 2023）
尽管代谢组学流行病学是一个相对较新的领域，但它通过将代谢组学与各种慢性疾病联系起来，并确定各种疾病的病因机制，为疾病病因学提供了重要的见解。然而，为了充分实现代谢组学的临床应用并将其转化为有效的治疗策略，未来的研究还需要取得一些进展。
目前，非靶向研究的样本量从100~3000不等，虽然许多研究结果已经得到了可靠的重复，但更多的研究结果尚未得到独立的重复或验证。随着技术的进步和更大的样本量变得可行，可信识别和复制研究结果的能力将大大增强。共同努力共享代谢组学数据(例如，Metabolomics Workbench、dbGaP、BioLINCC、MetaboLights)也将改善这些问题。TOPMed、UK biobank、THL biobank和China Kadoorie biobank等基于人群的生物库研究在收集和共享大规模代谢组学数据方面的最新进展，有望提高统计能力和可重复性。
在未来十年，快速的技术和计算进步预计将有助于解决代谢组学流行病学领域的挑战，并促进改进的筛查、诊断、药物开发和疾病管理。随着该领域的不断扩展，特别是在较少研究的非心脏代谢疾病中，以及更多跨学科合作的形成，扩大了可以获得的知识广度，全球更大比例的人口将受益于代谢组学流行病学这一有前途的领域。
多组学在医学领域的应用极大地促进了精准医疗的进展，基于代谢物水平的差异在筛查、诊断、疾病分型及预后方面均展示出应用前景。代谢组学与基因组、蛋白组、微生物组等的联合分析也是未来研究的趋势，多组学的结合在阐明代谢机制和推进精准医学方面具有强大的潜力。拜谱生物作为一家多组学技术领军企业，可提供成熟完善的代谢组学、蛋白质组学、修饰组学等多组学产品技术服务，助力高分文章发表，欢迎咨询！
参考文献：Fuller H, Zhu Y, Nicholas J, Chatelaine HA, Drzymalla EM, Sarvestani AK, Julián-Serrano S, Tahir UA, Sinnott-Armstrong N, Raffield LM, Rahnavard A, Hua X, Shutta KH, Darst BF. Metabolomic epidemiology offers insights into disease aetiology. Nat Metab. 2023; 5(10):1656-1672.
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