多种癌症类型如乳腺癌、卵巢癌和子宫癌中发现高水平的 B7-H4 表达，但B7-H4 mRNA 表达和蛋白质稳定性的分子机制鲜为人知。2025年5月8日，美国密歇根州安娜堡市密歇根大学医学院Weiping Zou团队在Nature Communications （IF 14.7）杂志上发表了题为“Palmitoylation prevents B7-H4 lysosomal degradation sustaining tumor immune evasion”的研究文章，确定在 ZDHHC3 催化的乳腺癌细胞中，B7-H4棕榈酰化阻止了其溶酶体降解并维持免疫抑制，此机制提供新型靶向治疗方案，从而治疗 B7-H4 表达肿瘤的患者。

乳腺癌细胞中的 B7-H4 促进肿瘤进展

作者建立了一种原位乳腺癌细胞系 4H11，并将WT 和 B7-H4 KO 4H11 细胞接种到野生型 C57BL/6 小鼠中。B7-H4 缺陷显著抑制了免疫功能正常的小鼠的肿瘤生长（图1 a-b），与 WT 肿瘤相比，在 B7-H4-KO 肿瘤中检测到更多的肿瘤浸润 CD8+ T 细胞，TNF-α 产生增加（图1c）；此外，B7-H4-KO 肿瘤组织中有更多的干细胞样 TCF-1+CD8+T 细胞和更少的耗竭 TOX+CD8+ T 细胞（图 1 d-g）。这些数据表明内源性 B7-H4 在小鼠乳腺癌中具有免疫抑制作用。

图1 乳腺癌细胞中的 B7-H4 促进肿瘤进展（图源：Yan, et al., Nat Commun 2025）

B7-H4 棕榈酰化可防止其溶酶体降解

PTM 调节蛋白质稳定性和亚细胞定位。通过药理学阻断人乳腺 MDA-MB-468 癌细胞中不同类型的 PTM 进行了筛选，发现棕榈酰化抑制剂 2-溴棕榈酸酯 （2-BP）显著降低了 B7-H4 蛋白水平（图2a）。与之相反的是，棕榈抑素 B（去棕榈酰化酶 APT1/2 的抑制剂），可促进B7-H4 蛋白的增加（图2 b-f）。因此，棕榈酰化可以稳定多种小鼠和人乳腺癌细胞中的 B7-H4 蛋白表达。另外，通过添加溶酶体抑制剂或溶酶体消化酶抑制剂，可挽救2-BP引起的B7-H4降解（图2 k-m），说明B7-H4 通过棕榈酰化免受溶酶体介导的降解。

图2 .B7-H4 棕榈酰化可防止其溶酶体降解（图源：Yan, et al., Nat Commun 2025）

ZDHHC3 催化 B7-H4 在 Cys130 位点棕榈酰化，损害肿瘤免疫

使用质谱 （MS） 检测 B7-H4 的棕榈酰化，发现棕榈酰基位于 Cys130 残基上，位点突变（C130A）显著降低了其棕榈酰化水平（图3a）。与WT相比，C130A B7-H4不受2-BP引起的蛋白质降解，说明C130 的棕榈酰化对于维持 B7-H4 稳定性至关重要（图3 b-c）。

进一步通过mRNA表达、生物素交换法（ABE）、免疫共沉淀（CO-IP）、过表达或shRNA敲低等方法（图3 d-i），确定ZDHHC3是 B7-H4 的主要棕榈酰基转移酶，介导其在 C130 残基上的棕榈酰化。在ZDHHC3敲低的小鼠肿瘤模型中，肿瘤生长亦减缓（图3 j-k），肿瘤浸润性 CD8+ T 细胞的数量和百分比都有所增加，IFN-γ+ 和 TNF-α+ CD8+ T 细胞水平升高，以及 TCF-1+TOX-CD8+ 干细胞样 T 细胞的增加（图3 l-q），表明 ZDHHC3 稳定 B7-H4 并介导 T 细胞抑制，从而支持肿瘤进展。

图3 ZDHHC3 催化 B7-H4 在 Cys130 位点棕榈酰化，从而损害肿瘤免疫

（图源：Yan, et al., Nat Commun 2025）

文章小结

PTM 会影响蛋白质的特性，使给定蛋白质能够对细胞内在和外源刺激进行功能适应。棕榈酰化在多种小鼠和人乳腺癌细胞中是一种独特的 PTM，可确保蛋白的稳定性。ZDHHC3 介导 B7-H4 棕榈酰化并阻止其在溶酶体的降解，此机制提供两种靶向策略：第一种是靶向肿瘤 ZDHHC3 以消除 B7-H4 棕榈酰化，从而破坏 B7-H4 蛋白的稳定性；第二种选择是靶向溶酶体，导致 B7-H4 降解加速，从而治疗 B7-H4 表达肿瘤的患者。

拜谱小结

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参考文献：

Yan Y, Yu J, Wang W, Xu Y, Tison K, Xiao R, Grove S, Wei S, Vatan L, Wicha M, Kryczek I, Zou W. Palmitoylation prevents B7-H4 lysosomal degradation sustaining tumor immune evasion.

Nat Commun. 2025 May 8;16(1):4254. doi: 10.1038/s41467-025-58552-5.