心脑疾病包括冠心病、中风和阿尔茨海默病等对人类健康和构成重大威胁。这些疾病的发病机制复杂，与代谢失调、炎症反应及血管功能异常密切相关。近年来，研究发现乳酸不仅是糖酵解的代谢产物，更在心脑疾病的病理过程中扮演重要角色。特别是乳酸驱动的赖氨酸乳酸化修饰作为一种后翻译修饰，在调控蛋白功能、基因表达及炎症反应中具有关键作用。这一发现为心脑疾病的治疗提供了新的研究方向。

2024年12月，湖南中医药大学等单位在Ageing Research Reviews（IF=12.5）上发表了题为“Lactylation modification in cardio-cerebral diseases: A state-of-the-art review”的综述文章。作者综述了乳酸化的主要类型和修饰酶，探讨了其参与心脑疾病的病理过程，并综合了乳酸化在心脑疾病中作用的最新临床证据和基础研究。旨在阐明乳酸化和心脑疾病之间错综复杂的联系，为其作为临床治疗靶点的潜力提供新的视角。

心脏和大脑中的乳酸

乳酸曾经被低估，现在被认为是各种类型细胞的关键能量底物，包括心脏中的心肌细胞和成纤维细胞，以及大脑中的神经元和星形胶质细胞等。缺血、缺氧、代谢紊乱和感染等情况会导致心肌细胞和神经元内乳酸生成增加（图1）。乳酸在成纤维细胞和心肌细胞之间的运输使心脏组织能够快速适应不断变化的能量需求，确保在环境波动期间保持稳定的能量供应，乳酸水平可作为评估心脏健康和疾病进展的关键生物标志物。乳酸在多方面促进神经系统功能，例如改善记忆缺陷、增强突触可塑性、改善脑血液循环、促进脑能量产生、减轻神经功能障碍以及促进神经元更新等。

图1 乳酸代谢示意图（图源：Zi Liao, et al., Ageing Res Rev., 2024）

乳酸化的调控机制与功能

乳酸化修饰分为酶促乳酸化修饰和非酶促乳酸化修饰两种类型（图2）。酶促乳酸化由乳酰辅酶A（lactyl-CoA）作为乳酰基供体完成，依赖特定“Writers”酶（如P300和CREB结合蛋白）催化。该修饰主要发生在组蛋白赖氨酸位点上，可激活相关基因表达。非酶促乳酸化修饰是通过甲基乙二醛代谢途径生成乳酰谷胱甘肽，随后直接与蛋白质赖氨酸残基反应实现修饰。这种修饰不依赖特定酶的参与，通常与炎症反应和氧化应激相关。

乳酸化修饰可以调节炎症反应，通过诱导抗炎性M2型巨噬细胞的极化，缓解急性心肌梗死后的炎症反应；同时，它也参与慢性炎症性疾病（如动脉粥样硬化）的进程。乳酸化修饰通过调控血管内皮细胞中的相关基因（如VEGFA），促进缺血性脑卒中的血管新生，有助于恢复受损组织的供血。此外，乳酸化修饰影响脂质代谢关键酶的活性，如通过调控脂肪酸合成酶的乳酸化修饰，减少异常脂质积累，从而改善心脑疾病相关的代谢失调。在心肌及肺组织中，乳酸化修饰可增强TGF-β信号通路，促进成纤维细胞活化及胶原沉积，这一机制揭示了乳酸化修饰在心肌及其他组织纤维化中的关键作用。

图2 赖氨酸乳酸化的机制（图源：Zi Liao, et al., Ageing Res Rev., 2024）

乳酸化在心脑疾病中的作用

乳酸化修饰是一种新兴的表观遗传调控机制，其在疾病模型和病理研究中展现了广泛的影响力。乳酸化通过调节蛋白功能和稳定性，参与关键的细胞过程，如能量代谢、炎症反应和血管生成，这些过程与多种心血管疾病和中枢神经系统疾病的发生和发展密切相关（图3）。

（1）心血管疾病中的乳酸化

冠心病：乳酸化调控炎症细胞的活化和脂质代谢失衡。运动引起的乳酸水平升高通过诱导MECP2K271la修饰，促进抗炎反应并抑制血管粘附分子（如VCAM-1、ICAM-1）的表达，从而减缓动脉粥样硬化进展。同时，H3K18la修饰驱动巨噬细胞向M2型抗炎表型的极化，为抗动脉粥样硬化治疗提供了潜在策略。

心肌梗死：乳酸化通过激活修复基因（如VEGFA和IL-10）促进心肌缺血后的血管生成与组织修复。此外，乳酸水平的动态变化通过调控H3K18la修饰，影响心肌再灌注损伤中的炎症平衡与细胞存活。调节乳酸化相关酶的活性可能成为MI后治疗的新靶点。

心力衰竭：在心力衰竭中乳酸水平升高是代谢紊乱的标志。通过乳酸化修饰（如α-MHCK1897la），可以改善心肌细胞内的蛋白质稳定性与功能，进而减轻心肌肥大与收缩功能衰退。靶向乳酸化的代谢调控为心力衰竭治疗提供了新的可能性。

肺动脉高压：乳酸化通过调控平滑肌细胞糖酵解代谢与乳酸水平，影响肺血管重塑与内皮功能障碍。H3K18la和H4K5la修饰参与了肺动脉高压的病理进展，乳酸脱氢酶抑制剂显示出潜在的治疗价值。

（2）中枢神经系统疾病中的乳酸化

脑梗死：乳酸诱导的乳酸化修饰在脑缺血损伤中扮演关键角色。通过调控星形胶质细胞与神经元间的乳酸代谢穿梭，乳酸化修饰促进修复基因表达，但过度的乳酸化修饰可能加剧神经炎症和细胞死亡。药物靶向乳酸化的形成或转移显示出显著的神经保护作用。

阿尔茨海默病：乳酸化通过调控小胶质细胞的代谢转换和促炎基因表达，放大神经炎症过程。此外，tau蛋白的乳酸化修饰（如tauK677la）与铁死亡及突触退化相关。靶向乳酸化调控可能为减缓神经退行性病变提供新方向。

精神分裂症：乳酸积累及其介导的乳酸化修饰（如H3K9la和H3K18la）与海马体神经元凋亡和行为异常相关。通过抑制糖酵解过程，乳酸化水平的降低已被证明可改善精神分裂症状。

胶质母细胞瘤：乳酸化在胶质母细胞瘤的代谢重编程和耐药性中发挥重要作用。乳酸诱导的H3K18la修饰增强了肿瘤细胞的免疫逃逸与侵袭能力。通过抑制乳酸脱氢酶活性或阻断乳酸化形成，可提高免疫治疗（如CAR-T）对胶质母细胞瘤的疗效。

图3 心脑疾病乳酸化的病理机制（图源：Zi Liao, et al., Ageing Res Rev., 2024）

拜谱小结

赖氨酸乳酸化修饰作为一种新型翻译后修饰在调节蛋白功能和基因表达中发挥了至关重要的作用，并与心脑疾病等多种病理过程密切相关。乳酸不仅是糖酵解的副产物，更是影响炎症、血管生成、纤维化和脂质代谢等核心生物过程的信号分子。尽管乳酸化的研究已取得显著进展，其分子机制仍未完全清晰，尤其是与其他酰化修饰的交互作用、底物种类以及乳酸催化和去除乳酸化酶的功能尚待深入探讨。乳酸化的发现不仅拓展了翻译后修饰研究的边界，还为开发创新治疗策略提供了基础。然而，目前针对乳酸化的特异性治疗方法仍不成熟，需要进一步研究以实现其在疾病治疗中的临床转化。拜谱生物可提供乳酸化修饰组、靶向能量代谢（含乳酸）等多组学联合技术服务产品，助力心脑等疾病机制机理、疾病治疗等研究。拜谱生物作为国内领先的多组学公司，可提供完善成熟的蛋白组学、代谢组学、转录组学等多组学产品技术服务体系。结合多组学技术，拜谱生物也推出了针对不同样本和研究领域的多组学研究方案，包括肠道篇、血液篇、医学篇等，帮助客户解决研究难题，助力多篇高分文章的发表。欢迎大家咨询!

参考文献：

Liao Z, Chen B, Yang T, Zhang W, Mei Z. Lactylation modification in cardio-cerebral diseases: A state-of-the-art review. Ageing Res Rev. 2024 Dec 6;104:102631. doi: 10.1016/j.arr.2024.102631