在医学领域，药物抗性问题日益严峻，它不仅限制了抗肿瘤、抗微生物和抗病毒药物的疗效，也对公共卫生安全构成了巨大挑战。蛋白质的翻译后修饰（PTMs），包括磷酸化、泛素化、乙酰化等，是细胞内调节蛋白质功能的重要机制。这些修饰通过改变蛋白质的稳定性、活性和相互作用，深刻影响着细胞的生物学过程，包括药物的敏感性。

2024年11月21日，Drug Resistance Updates发表了一篇综述，由香港大学Yibin Feng领衔的研究团队撰写，题为“Post-translational modifications in drug resistance”，该综述不仅阐述了多种翻译后修饰在药物耐药性中的重要作用，还讨论了PTMs如何作为耐药性的诱导因素和逆转靶点，为探索耐药机制、开发新药物靶点和指导治疗方案提供了新的思路。

PTMs的生物学角色

PTMs是指通过共价添加功能基团、调节亚基蛋白水解切割或降解整个蛋白质来增加蛋白质组功能多样性的过程。PTMs是细胞内蛋白质功能调控的重要机制，涉及多种类型的化学修饰。这些修饰可以是永久性的，也可以是可逆的，它们参与调控蛋白质的稳定性、活性、亚细胞定位以及与其他分子的相互作用。不仅在细胞信号传导、代谢调控等生理过程中发挥作用，也在疾病的发生发展中扮演关键角色。

PTMs与药物耐药性

耐药性是药物治疗中一个普遍存在的问题，它涉及病原体或肿瘤细胞对药物的反应降低或完全消失。耐药性的产生是一个复杂的过程，可能涉及多种因素，包括遗传变异、药物使用不当、病原体或肿瘤细胞的适应性改变等。PTMs与耐药性之间存在着密切的关系。PTMs是细胞内信号传导和基因表达调控的重要机制，它可以通过改变蛋白质的功能和活性来影响药物的效果。因此，PTMs可以作为逆转耐药性的靶点或开发新药物的目标。通过针对特定的PTM，可以开发出新的药物或药物组合，以提高治疗效果并克服耐药性。

图1 PTMs与药物耐药性（图源：Miao, et al., Drug Resist Updat, 2024）

PTMs在抗肿瘤药物耐药性中的作用

恶性肿瘤是目前人类预期寿命的最大障碍。化疗、靶向治疗和免疫治疗是抗肿瘤治疗的重要手段。而恶性肿瘤易发生耐药性，预后差。耐药性肿瘤细胞展现出多种适应性变化，包括旁路代谢途径的增强、下游信号级联的活化、肿瘤抗原表达的下降、DNA修复机制的增强以及药物排出泵的上调，这些特征暗示PTMs可能出现了变化。

1.糖基化

影响药物靶点：糖基化改变药物靶点结构，降低药物结合力，如EGFR的N-糖基化降低药物结合力，从而导致耐药性。

影响药物外排泵：糖基化改变药物外排泵活性，使肿瘤细胞更容易将药物泵出细胞外，如MRP1和MRP4的糖基化增加肿瘤细胞对化疗药物的耐药性。

影响细胞增殖和凋亡：糖基化抑制细胞凋亡，如O-GlcNAcylation，增加耐药性。

影响DNA损伤修复：糖基化抑制DNA损伤修复，如MUC1的糖基化抑制DNA损伤修复，增加对顺铂的耐药性。

图2 糖基化与抗肿瘤药物耐药性（图源：Miao, et al., Drug Resist Updat, 2024）

2.泛素化

调节细胞死亡途径：泛素化通过影响细胞死亡途径来调节肿瘤细胞的敏感性，细胞凋亡过程中，泛素化可以稳定或降解关键蛋白。

调节DNA损伤修复：泛素化在DNA损伤修复过程中扮演重要角色。

调节细胞信号通路：泛素化可以影响多种信号通路，如Wnt信号通路、β-连环蛋白、NOTCH2和PDAC相关通路，这些通路的异常激活或抑制可能导致肿瘤细胞对特定药物的耐药性。

调节其他机制：泛素化还涉及蛋白降解、SET蛋白降解、AEBP2泛素化、P27泛素化、Rab35去泛素化、p53泛素化降解等多个方面，这些过程的异常调控可能导致肿瘤细胞对多种药物的耐药性。

图3 泛素化与抗肿瘤药物耐药性（图源：Miao, et al., Drug Resist Updat, 2024）

3.SUMO化

影响药物靶点蛋白的稳定性：SUMO化可以增强或减弱药物靶点蛋白的稳定性，进而影响药物的有效结合和作用。

调节药物靶点蛋白的降解：SUMO化可以影响药物靶点蛋白的降解途径，特别是与泛素化降解途径的相互作用。

影响药物靶点蛋白的功能：SUMO化可以改变药物靶点蛋白的活性、结构和定位，从而影响药物的疗效。

影响细胞信号通路：SUMO化可以调节细胞信号通路中的关键蛋白，影响药物的作用。

影响基因表达：SUMO化可以影响基因转录和表达，进而影响药物的疗效。

4.乙酰化

影响组蛋白乙酰化：组蛋白乙酰化可以改变染色质的结构，影响基因的表达。

影响非组蛋白乙酰化：非组蛋白乙酰化可以改变蛋白质的活性、结构和定位。

影响细胞信号通路：乙酰化可以影响细胞信号通路中的关键蛋白。

影响DNA损伤修复：乙酰化可以影响DNA损伤修复蛋白的功能。

影响肿瘤微环境（TME）：乙酰化可以影响TME中免疫细胞的浸润和功能。

5.磷酸化

影响药物靶点蛋白的活性：磷酸化可以激活或抑制药物靶点蛋白的活性。

影响药物靶点蛋白的降解：磷酸化可以影响药物靶点蛋白的降解途径，例如泛素化降解。

影响药物靶点蛋白的定位：磷酸化可以改变药物靶点蛋白的细胞定位。

影响细胞信号通路：磷酸化可以调节细胞信号通路中的关键蛋白。

影响细胞周期：磷酸化可以影响细胞周期调控蛋白的活性，从而影响细胞的增殖和药物敏感性。

6.棕榈酰化

影响蛋白质的定位和运输：棕榈酰化可以将蛋白质锚定在细胞膜上，影响其参与细胞信号传导和药物作用。

影响蛋白质的功能和活性：棕榈酰化可以改变蛋白质的结构和功能。

影响蛋白质的稳定性：棕榈酰化可以增强蛋白质的稳定性。

影响蛋白质与其他分子的相互作用：棕榈酰化可以改变蛋白质与其他分子的相互作用。

影响细胞代谢：棕榈酰化可以影响细胞代谢过程。

7.乳酸化

影响细胞代谢和免疫逃逸：乳酸化通过调节如H3K18la、H3K9la和H4K12la等关键蛋白的乳酸化水平，影响肿瘤细胞的代谢重编程和免疫逃逸。

促进肿瘤细胞增殖和迁移：乳酸化可以促进如GALNT14和MUC1等蛋白的表达，影响细胞生长和迁移，从而增强肿瘤的发生/进展和抗肿瘤药物的耐药性。

影响TME：乳酸化通过调节TME中的免疫细胞浸润和功能，影响如膀胱癌和胶质母细胞瘤等肿瘤对化疗药物的耐药性。

影响药物敏感性：乳酸化通过影响关键蛋白的乳酸化水平，如H3K18la、H3K9la和H4K12la，影响肿瘤细胞对特定化疗药物的敏感性。

影响细胞命运：乳酸化通过调节如Numb/Parkin等蛋白的表达，影响肿瘤细胞的代谢调节和细胞塑性，从而影响细胞命运。

图4 乳酸化与抗肿瘤药物耐药性（图源：Miao, et al., Drug Resist Updat, 2024）

PTMs在抗微生物药物耐药性中的作用

微生物，包括细菌、真菌和病毒，对药物的抗性是一个全球性的公共卫生问题。PTMs在微生物的药物耐药性中起着关键作用。例如，细菌的PTMs可以改变药物靶点的结构和功能，影响药物的结合和作用。此外，PTMs还可能参与调控微生物的代谢途径，影响药物的效果。例如，某些PTMs可以改变细菌细胞壁的合成，从而影响抗生素的渗透和作用。因此，PTMs可以作为开发新型抗微生物药物的靶点，通过针对特定的PTM，可以开发出新的药物或药物组合，以提高治疗效果并克服耐药性。

图5 PTMs参与抗微生物药物耐药性（图源：Miao, et al., Drug Resist Updat, 2024）

PTMs在抗病毒药物耐药性中的作用

病毒蛋白的PTMs可以影响其活性、结构和定位，从而影响药物的作用。例如，某些PTMs可以改变病毒蛋白的稳定性，影响药物的结合和作用。此外，PTMs还可能参与调控病毒的复制和组装过程，影响药物的效果。例如，某些PTMs可以改变病毒颗粒的组装和释放，从而影响抗病毒药物的作用。因此，PTMs可以作为开发新型抗病毒药物的靶点，通过针对特定的PTM，可以开发出新的药物或药物组合，以提高治疗效果并克服耐药性。

图6 PTMs参与抗病毒药物耐药性（图源：Miao, et al., Drug Resist Updat, 2024）

拜谱小结

PTMs在药物抗性研究中的意义不言而喻。它们不仅参与了药物抗性的形成，还为开发新的治疗方法提供了重要的靶点。未来的研究需要深入探索PTMs在药物抗性中的具体机制，开发新的检测技术和治疗策略，以克服药物抗性，提高治疗效果。

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参考文献：

Miao C, Huang Y, Zhang C, Wang X, Wang B, Zhou X, Song Y, Wu P, Chen ZS, Feng Y. Post-translational modifications in drug resistance. Drug Resist Updat. 2024 Nov 21;78:101173. doi：10.1016/j.drup.2024.101173.