在当今这个科技迅猛发展的时代，精准医疗已经成为全球医学研究的热点话题。它不仅仅是一种治疗手段，更是一种全新的医疗理念，旨在通过深入理解个体的遗传信息、生活方式和环境因素，为每个患者提供量身定制的治疗方案。在这一领域中，血浆蛋白质组学扮演着至关重要的角色，它能够揭示血液中蛋白质的变化，从而为我们提供关于疾病发展和健康状态的宝贵信息。血浆蛋白质组学作为连接基因组信息与疾病表型的重要桥梁，能够帮助我们识别出与特定疾病相关的生物标志物，预测疾病风险，甚至指导治疗决策，能够为我们提供了一个全面了解疾病生物学机制的新视角。

2024年11月22日上海复旦大学冯建峰教授及其团队在在Cell杂志（IF：45.5）上发表了题为“Atlas of the plasma proteome in health and disease in 53,026 adults”的研究文章，通过对53,026名成年人的血浆蛋白质组进行大规模分析，构建了一个涵盖 1706 种人类疾病和性状的血浆蛋白质组图谱，利用机器学习和大数据技术，发现了具有潜力的诊断和预测生物标志物，并确定了 37 种药物再利用机会和 26 个具有良好安全性的潜在靶点。该研究为开放获取的蛋白质组-表型资源提供了支持，有助于阐明疾病生物学机制，加速疾病生物标志物、预测模型和治疗靶点的开发。

英文标题：Atlas of the plasma proteome in health and disease in 53,026 adults

中文题目：53,026 名成人健康和疾病中的血浆蛋白质组图谱

发表期刊：Cell

影响因子：45.5

作者单位：复旦大学

研究材料：血浆

组学技术：蛋白质组学

一、研究思路

图1 研究思路图

（图源：Deng, et al., Cell, 2024）

二、研究方法

本研究基于蛋白质组学技术，分析了53,026名成年人的全血蛋白质组数据，结合英国生物样本库（UKB）的临床和表型信息，利用多种统计模型（如逻辑回归、Cox回归等）探究了血浆蛋白与疾病及健康特征的关联。通过敏感性分析、生物信息学方法（如通路富集分析）和LightGBM算法构建预测模型，确保了结果的可靠性和实用性。同时，采用孟德尔随机化分析揭示了因果关系，并评估了治疗靶点的价值。最后，开发了交互式网络工具以方便深入研究。这一系列综合方法为疾病预测、诊断和治疗提供了新视角。

图2 生信分析工作流程

（图源：Deng, et al., Cell, 2024）

三、研究结果

蛋白质组的特征和疾病表型的关系

随着大数据时代的到来，如何从海量的蛋白质组学数据中提取有意义的生物学信息成为了一个挑战。研究团队利用蛋白质组学技术，从血浆样本中鉴定出了2,920种蛋白质，并通过先进的统计模型和机器学习算法，对53,026个样本的血浆蛋白质数据进行了深入分析。研究团队不仅识别了与特定疾病显著相关的蛋白质，还揭示了蛋白质与健康特征之间的复杂关联，构建了蛋白质与406种常见疾病、660种新发疾病以及986种健康相关特征的关联图谱。这一图谱的构建不仅展示了血浆蛋白质在疾病中的变化规律，还揭示了它们与健康状态的内在联系。通过对蛋白质-疾病关联网络的构建，研究者能够揭示疾病的潜在生物学途径，并为未来的研究提供了新的假设和方向。这种数据驱动的方法为精准医疗提供了强有力的支持，使得个性化治疗方案的制定更加科学和精确。

图3 蛋白质-疾病关联分析结果总结

（图源：Deng, et al., Cell, 2024）

图4 蛋白质-性状关联分析结果和疾病和性状之间的多效性总结

（图源：Deng, et al., Cell, 2024）

疾病诊断和预测

血浆蛋白质作为疾病预测与诊断的关键生物标志物，其重要性在本研究中得到了显著体现。研究团队通过分析血浆中特定蛋白质的表达水平，成功地识别出了一系列与疾病发生风险密切相关的生物标志物。这些蛋白质不仅在疾病发展的早期阶段就能被检测到，而且其表达水平的变化与疾病的严重程度和进展有着密切的联系。例如，研究中发现GDF15（生长分化因子15）与多种疾病的发生风险相关联，包括心脏疾病和代谢性疾病。通过进一步的分析，研究者能够预测个体在未来一段时间内发展为特定疾病的可能性，从而为早期干预提供了可能。此外，通过比较不同疾病状态下的蛋白质表达模式，研究者能够区分不同疾病，甚至在同一疾病中的不同亚型。这种基于蛋白质的诊断方法，相较于传统的诊断手段，提供了更高的灵敏度和特异性，极大地提高了诊断的准确性。在某些情况下，这种方法甚至能够揭示传统诊断手段无法检测到的疾病早期信号，为实现疾病的早期诊断和治疗提供了新的途径。

图5 蛋白质对疾病预测和诊断的贡献

（图源：Deng, et al., Cell, 2024）

探索疾病的潜在致病蛋白

在本研究中，除了识别与疾病相关的生物标志物和治疗靶点外，研究者还深入探讨了可能直接参与疾病发病机制的潜在致病蛋白。通过结合孟德尔随机化（Mendelian Randomization, MR）分析和蛋白质定量性状位点（Protein Quantitative Trait Locus, pQTL）数据，研究揭示了474个可能的因果蛋白，这些蛋白不仅与疾病有关联，而且可能在疾病的发展中起因作用。这些潜在的致病蛋白为理解疾病的复杂生物学机制提供了新的视角，例如，研究发现GDF15不仅与多种疾病的风险相关，而且可能是这些疾病发展的因果因素，这为进一步的生物学研究和治疗干预提供了新的方向。

这些发现强调了血浆蛋白质组学在疾病研究中的重要性，并为未来的精准医疗提供了强有力的支持。通过深入了解这些潜在致病蛋白的功能和作用机制，我们可以更好地预测疾病风险，制定有效的干预措施，从而改善患者的健康结果。这些蛋白质的发现为药物开发提供了新的目标，通过针对这些致病蛋白设计药物，可以更精确地干预疾病过程，提高治疗效果。

图6 疾病的潜在致病蛋白汇总

（图源：Deng, et al., Cell, 2024）

治疗靶点的发现

研究者们不仅在疾病预测和诊断方面取得了显著成果，还在识别可能作为药物作用靶点的蛋白质方面展现了巨大潜力。通过深入分析血浆蛋白质与疾病之间的关联，他们能够识别出在疾病发生和发展中扮演关键角色的蛋白质。这些蛋白质的变化可能对疾病进程产生显著影响，为药物重定位和新药开发提供了新的机会。例如，一些与心血管疾病相关的蛋白质可能已经是某些药物的靶点，这些药物或许可以通过重新定位用于治疗其他相关疾病。对于那些尚未有有效治疗方法的疾病，研究中识别的蛋白质可能成为新药开发的目标。通过针对这些蛋白质设计药物，可以开发出新的治疗策略，从而为患者提供更多的治疗选择。

此外，血浆蛋白质的分析结果有助于制定个性化的治疗方案。了解个体特有的蛋白质表达模式后，医生可以为每位患者定制更精确的治疗方案，提高治疗效果，减少不必要的副作用。在识别潜在的治疗靶点时，研究者还考虑了这些蛋白质作为药物靶点的安全性。通过评估这些蛋白质在正常生理过程中的作用，可以预测靶向这些蛋白质的药物可能产生的副作用，从而在药物开发初期就降低风险。这些发现为未来的药物开发和治疗策略提供了新的方向，使得治疗更加针对性和有效，同时也为患者带来了更多的希望。

图7 药物靶标验证、重新定位和鉴定

（图源：Deng, et al., Cell, 2024）

四、小结

本研究通过大规模血浆蛋白质组学研究，构建了一个全面的蛋白质组图谱，揭示了疾病与健康之间的复杂联系。研究发现了大量的蛋白质-疾病关联和蛋白质-特征关联，为疾病的诊断、预测和治疗提供了新的线索和策略。同时，研究还发现了具有潜力的药物重定位前景和潜在靶标，为开发新的治疗药物提供了有力的支持，为精准医疗的发展奠定了坚实的基础，并推动了生物医学研究的整体进步。未来，随着技术的不断进步和研究的深入，我们有理由相信血浆蛋白质组学将在更多领域展现出其巨大的潜力和价值。

五、拜谱小结

血液蛋白质组学技术是生物药物领域的一大研究热点，也是医学研究中的重要组成部分。它通过对血液中的蛋白质进行全面、深入的研究，揭示了生物体内的各种生理和病理过程，为医学研究和临床应用提供了丰富的信息和线索。

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参考文献：

Deng YT, You J, He Y, Zhang Y, Li HY, Wu XR, Cheng JY, Guo Y, Long ZW, Chen YL, Li ZY, Yang L, Zhang YR, Chen SD, Ge YJ, Huang YY, Shi LM, Dong Q, Mao Y, Feng JF, Cheng W, Yu JT. Atlas of the plasma proteome in health and disease in 53,026 adults. Cell. 2024 Nov 15:S0092-8674(24)01268-6. doi: 10.1016/j.cell.2024.10.045