热量限制（caloric restriction, CR）和间歇性禁食（intermittent fasting, IF）在模式动物中被证实具有抗衰老和促进机体健康的作用。人体临床实验也表明间歇性或长期的禁食以及持续的热量限制干预对多个健康相关参数产生有利影响。自噬作为细胞应对压力时的自我清理机制，能够降解并回收受损的细胞器和蛋白质，并与营养感知通路关系密切，可能是CR和IF抗衰老的共同机制基础。

另外，在酵母菌、线虫、果蝇、小鼠中的研究发现，利用亚精胺（SPD）进行营养干预也能通过调节自噬抗衰老。临床证据也显示饮食中增加SPD的摄入能恢复衰老人群的自噬流，且能降低死亡率。禁食、CR和SPD干预具有相似的自噬依赖的抗衰老机制，然而禁食干预与SPD代谢的关系，以及禁食是否通过SPD调节抗衰老仍不清楚。

近日，奥地利格拉茨大学Frank Madeo团队等等在Nature cell biology期刊发表题为Spermidine is essential for fasting-mediated autophagy and longevity的研究性论文，揭示了SPD可以通过诱导自噬和激活翻译调节因子eIF5A的翻译后羟腐胺化修饰，进而影响禁食干预引发的抗衰老效应。文章利用多胺靶向代谢组检测了SPD代谢途径中关键代谢物，阐述了禁食干预与SPD代谢的关系；利用定量蛋白质组和非靶代谢组探究了禁食干预引起细胞生理反应，最终定位到了自噬通路，为后续机制的挖掘提供了关键性引导。

英文题目：Spermidine is essential for fasting-mediated autophagy and longevity

中文题目：亚精胺是禁食介导的自噬和长寿的关键因子

发表期刊：Nature cell biology

影响因子：17.3

发表时间：2024.08

样本类型：酵母菌、果蝇、小鼠、人源细胞等

组学技术：多胺靶向代谢组、非靶代谢组、定量蛋白质组

01研究思路

图1研究思路

02、研究结果

1.禁食干预提高体内亚精胺含量

为了探究禁食干预与SPD代谢的关系，作者首先利用多胺靶向代谢组检测了氮饥饿条件下（模拟禁食干预）酵母菌体内SPD及其前体鸟氨酸（ORN）、腐胺（PUT）、衍生物精胺（SPM）等多胺代谢物含量变化。结果表明氮饥饿能显著提高SPD等多胺的含量（图2b）。代谢流分析显示氮饥饿能诱导多胺代谢途径（图2c）。作者同时测试果蝇、小鼠血清和人血清的多胺代谢物，结果显示SPD含量在所有测试样本中均显著升高（图2d-h）。

图2 禁食干预在不同物种中诱导亚精胺的合成

2.禁食依赖体内精氨酸合成介导代谢重塑和TORC1抑制

接着，作者以酵母菌为对象探究了体内亚精胺代谢途径对禁食介导的细胞反应的影响。首先在酵母菌中构建了SPD缺陷突变株（敲除鸟氨酸脱羧酶ODC1，Δspe1）。作者设置了氮饥饿（禁食干预）下野生型、突变株、外源补充SPD的野生型、外源补充SPD的突变株，对照组为正常营养状态，分别进行了定量蛋白质组学和非靶代谢组学分析。蛋白质组学PCA聚类分析显示敲除spe1形成了显著差异的全局性蛋白组，外源补充SPD能回补Δspe1引起的差异，但对野生型影响不大，这表明外源补充SPD不影响酵母菌的蛋白表达（图3b）。TOR信号通路与自噬和抗衰老相关，因此作者分析了不同条件下TOR信号通路蛋白表达情况，结果显示氮饥饿引起的TOR通路差异表达是spe1依赖性的，外源补充SPD能一定程度恢复差异表达（图3c）。

差异代谢物分析显示在氮饥饿条件下，敲除spe1导致能量代谢紊乱以及包内多胺合成的缺陷（图3d）。PCA聚类分析显示外源补充SPD能回补Δspe1中的代谢紊乱，但几乎不影响野生型代谢组（图3e）。氨基酸代谢与TOR和自噬调节相关，因此作者以氨基酸为例展示了不同处理组中氨基酸的含量变化，结果显示氮饥饿介导的氨基酸代谢紊乱依赖于spe1（图3f）。作者选取自噬相关TOR信号通路复合物TORC1进一步验证亚精胺的作用机制。结果发现氮饥饿能抑制TORC1活性，敲除spe1能延迟TORC1的抑制效果，外源补充SPD能回补氮饥饿对TORC1的抑制作用。综上，蛋白质组学和非靶代谢组学分析揭示多胺合成是禁食干预引起的代谢重塑和TOR通路抑制的关键因子。

图3 亚精胺的合成是细胞适应饥饿所必需的

3.亚精胺对禁食介导的自噬和抗衰老至关重要

作者通过检测酵母菌自噬相关蛋白Atg-8的表达与分布、Pho8∆N60检测，表明了Δspe1减弱了禁食诱导的自噬活性。在人源细胞中添加鸟氨酸脱羧酶抑制剂能降低饥饿诱导的自噬体和自噬溶酶体间LC3蛋白的迁移，这进一步表明SPD的合成是自噬通路必需的。为了探究亚精胺在禁食介导的抗衰老过程中的作用，作者测试了亚精胺合成突变株或添加抑制剂等方式对禁食介导的抗衰老表型的影响。结果表明内源性多胺的合成对于禁食介导的酵母、果蝇以及线虫的寿命延长、小鼠的心血管保护和抗关节炎等抗衰老活性都是必需的（图4）。

图4 间歇性禁食介导的抗衰老依赖于亚精胺合成

4.翻译调节因子eIF5A的羟腐胺化修饰是禁食介导的抗衰老所必需的

前期研究发现SPD能通过激活eIF5A的羟腐胺化翻译后修饰调节促自噬和抗衰老作用，因此作者进一步探究了SPD-eIF5A翻译后修饰调控轴是否参与了禁食抗衰老过程。在酵母菌、果蝇、线虫、人源细胞以及临床PBMC样本中均发现禁食干预能提高eIF5A的羟腐胺化修饰水平，突变或抑制SPD的合成则消除了禁食干预的作用。接着，作者通过靶向抑制eIF5A的羟腐胺化修饰关键酶或点突变关键氨基酸位点等方式验证了eIF5A的腐胺化修饰在禁食介导的抗衰老中的关键作用（图5）。

图5 eIF5A的腐胺化修饰介导IF的抗衰老作用

03拜谱小结

多胺类代谢物作为明星分子，参与肿瘤、衰老、免疫稳态等多种生物学过程，在生理病理中发挥重要作用。本文聚焦间歇性禁食和亚精胺代谢在抗衰老作用中的关系，深入探究了亚精胺代谢参与间歇性禁食抗衰老的分子机制，揭示了亚精胺-蛋白翻译后修饰调控轴是机体抗衰老的关键枢纽。多胺类靶向代谢组、非靶向代谢组学、蛋白质组学等多组学方法在本研究的发现和机制探究过程发挥了关键作用。

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参考文献：Hofer SJ, Daskalaki I, Bergmann M, et al.. Spermidine is essential for fasting-mediated autophagy and longevity. Nat Cell Biol. 2024 Aug 8. doi: 10.1038/s41556-024-01468-x.