长期以来，乳酸常被视为糖酵解增强后的代谢副产物，甚至被简单定义为“代谢废物”。但近年来，随着赖氨酸乳酸化（lactylation, Kla）的发现，这一传统认知正在被彻底改写。

乳酸不只是代谢终产物，更是连接细胞代谢状态、表观遗传调控与蛋白功能重塑的重要信号分子。尤其在肿瘤、免疫、神经、代谢等研究领域，乳酸化已逐渐成为备受关注的新型翻译后修饰热点，相关检测与机制研究需求也在持续上升，拜谱生物可提供乳酸化检测服务。

近期，国际权威期刊 Signal Transduction and Targeted Therapy（STTT） 发表题为 “Protein lactylation in health and diseases: molecular mechanisms, biological significance, and clinical implications” 的重磅综述，系统梳理了蛋白质乳酸化的形成机制、调控酶、生物学功能、生理发育作用、疾病参与及临床应用前景。

这篇综述的价值在于，它不仅总结了乳酸化“是什么”，更进一步回答了：

乳酸化如何影响细胞命运？又为什么正在成为疾病研究和临床转化的重要切入点？

重新认识乳酸化

从最早的组蛋白乳酸化发现，到近年来大量非组蛋白乳酸化蛋白的鉴定，研究者逐渐认识到：乳酸化并非单一表观遗传事件，而是广泛参与 DNA、RNA 与蛋白层面的多维调控。 目前已知，乳酸化至少具有以下几类核心生物学功能：

图1 乳酸化修饰多维度的分子生物学功能

调控转录

组蛋白 H3K9/14/18la、H4K5/8/12la 可通过改变染色质开放程度调控基因表达。

与此同时，p53、YAP、YY1、HIF1α 等转录因子的乳酸化，也可直接影响其 DNA 结合能力，进而激活或抑制靶基因转录。

调控稳定性

乳酸化对蛋白稳定性的影响具有双向性。

例如，APOC2、NUSAP 的乳酸化可抑制泛素化降解、增强蛋白稳定性；而 cGAS-K21la 则可能促进蛋白酶体降解。

重塑代谢

乳酸化能够直接作用于关键代谢酶，参与代谢重编程。

如 PKM2-K62la 可增强激酶活性；而 PDHA1、CPT2 乳酸化则可抑制氧化磷酸化，推动细胞维持糖酵解优势。

影响互作与定位

例如 Vps34 乳酸化增强其与 Beclin 的结合，促进自噬；

YAP、XRCC1 乳酸化可促进入核；

HMGB1 乳酸化则与胞外转运及外泌体释放相关。

修饰交叉对话

乳酸化常与乙酰化竞争同一赖氨酸位点，同时还可影响甲基化、泛素化、磷酸化等修饰，构成复杂的 PTM 互作网络。

延伸功能

乳酸化还能修饰 NSUN2、METTL3等 RNA 甲基转移酶，影响 m⁶A、m⁵C 等 RNA 修饰；

促进 MRE11、NBS1 介导 DNA 双链断裂同源重组修复；

并调节 p53、cGAS、SORBS3 等蛋白的液液相分离行为。

从这个角度看，乳酸化已经不再只是“一个新的修饰位点集合”，而是在代谢应答背景下协调转录、信号传导、蛋白稳态与应激反应的重要枢纽。

生理作用

值得注意的是，乳酸化并不只是疾病状态下的异常标志，它同样深度参与正常生理与发育过程。

图2 乳酸化生理发育调控示意图

重编程

在 iPSC 诱导过程中，糖酵解增强带来的乳酸积累可促进 H3K18la 升高，激活 Oct4、Sall4 等多能性相关基因，推动间充质-上皮转化（MET），从而提高重编程效率。

胚胎发育

卵母细胞及着床前胚胎阶段存在较高水平的组蛋白乳酸化。

其中 H3K18la 与合子基因组激活（ZGA）、胚胎着床能力以及子宫内膜容受性密切相关。

神经发育

H3K18la 可促进神经元分化，H4K12la 则调控海马神经干细胞增殖，对成年神经发生具有重要作用。

耳蜗发育

PKM2 介导 H3K9la 激活 Sox 家族转录因子，促进耳蜗毛细胞再生，为听力修复提供了新的研究思路。

这部分内容提示我们：

乳酸化不仅是疾病过程中的应激修饰，更可能是细胞命运转换与组织发育中的基础调控机制。

肿瘤机制

随着研究不断深入，乳酸化异常已被发现在多类疾病中发挥重要作用。

综述将其系统归纳为肿瘤、神经精神疾病、心血管疾病、眼科疾病、免疫炎症疾病以及代谢相关疾病等多个方向。 在肿瘤中，乳酸积累几乎是普遍现象，而乳酸化正是连接肿瘤代谢重编程与恶性表型的重要桥梁。

编辑

图3 乳酰化在癌症发生与进展中的作用

免疫逃逸

肿瘤微环境中的高乳酸可诱导巨噬细胞 H3K18la，推动其向免疫抑制性的 M2型 极化，抑制 CD8+ T 细胞杀伤功能，降低免疫治疗响应。

代谢重编程

ALDOA、PKM、LDHA 等关键代谢酶的乳酸化，可持续强化糖酵解和瓦氏效应，为肿瘤细胞增殖提供支持。

放化疗耐药

MRE11、XRCC1 等 DNA 修复相关蛋白乳酸化可增强损伤修复能力，进而促进治疗耐受；

在胶质母细胞瘤中，H3K9la 也被报道与替莫唑胺耐药有关。

程序性死亡

乳酸化还参与调控铁死亡、铜死亡、焦亡和自噬等过程，影响肿瘤细胞存活、耐药与侵袭转移。

从课题设计角度看，肿瘤组织/癌旁配对样本的乳酸化修饰组分析，具有非常明确的应用价值，尤其适合用于筛选预后标志物、耐药相关位点及潜在治疗靶点。

多系统疾病

神经疾病

在阿尔茨海默病、脑卒中、创伤性脑损伤和焦虑等疾病中，均可观察到乳酸化异常。

例如：

•Tau-K677la 下降与铁死亡加重相关；

•H4K12la 可激活小胶质细胞炎症；

•LCP1、ARF1 异常乳酸化可加剧神经元凋亡；

•运动诱导的 SNAP91 乳酸化则有助于稳定突触并缓解焦虑样行为。

图4 乳酸化在神经系统疾病中的作用

心血管疾病

乳酸化在动脉粥样硬化、心梗、心衰及纤维化重塑中均有报道：

•运动诱导 MeCP2-K271la 促进巨噬细胞 M2 极化，减轻粥样硬化；

•α-MHC 乳酸化有助于维持肌节结构、改善心衰；

•H3K18la 可促进内皮-间质转化（EndMT），加重心梗后纤维化。

图5 乳酸化在心血管疾病中的作用

眼科疾病

近视、葡萄膜黑色素瘤、糖尿病视网膜病变及自身免疫性葡萄膜炎等疾病中，乳酸化被认为参与调控血管新生与免疫分化过程。

图6 乳酸化在眼科疾病中的作用

免疫炎症

在脓毒症、类风湿关节炎及其他慢性炎症性疾病中，乳酸化同样发挥重要作用。

例如，HMGB1 乳酸化后可通过外泌体释放，引发全身炎症反应；

Ikzf1 乳酸化则可促进 Th17 分化，加重自身免疫损伤。

图7 乳酸化在免疫炎症中的作用

代谢疾病

乳酸化还涉及脂肪肝、骨质疏松、肾损伤、椎间盘退变等病理过程，通过调控组蛋白及关键功能蛋白影响脂代谢、成骨分化、纤维化与细胞死亡。

图8 乳酸化在代谢疾病中的作用

转化前景

除了基础机制研究，这篇综述还系统总结了乳酸化在临床转化层面的潜力。

标志物价值

在组织层面，H3K9la、H3K18la、c-Myc、NUSAP 等乳酸化相关指标已被报道与肿瘤分级、患者预后及生存期显著相关。

此外，乳酸化修饰组联合转录组、代谢组构建预后模型，也已在胃癌、胰腺癌、肝癌等方向显示潜力。

靶向干预

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表1 靶向药物汇总表截图

目前乳酸化相关干预大致可分为三类：

•抑制乳酸生成：如 2-DG、草氨酸、DCA 等；

•阻断乳酸转运：如 MCT1 抑制剂 AZD3965 已进入 I 期临床研究；

•靶向调控酶或位点：包括 p300 抑制剂 C646/A485、Sirt/HDAC 去修饰调节剂，以及乳酸化特异性多肽和中和抗体等。

不过，综述也指出，现阶段不少乳酸化调控酶与乙酰化等其他修饰共用，特异性仍然是乳酸化靶向干预领域亟待突破的关键问题。

选题启发

这篇综述的重要性，不仅在于“总结全面”，更在于它为乳酸化研究提供了一张较为清晰的全景路线图。 从科研实践角度看，当前乳酸化方向至少具备以下几类明确切入点：

•肿瘤配对样本乳酸化修饰组筛选预后标志物

•药物处理前后乳酸化位点变化解析作用机制

•免疫微环境中乳酸化调控巨噬细胞/T 细胞功能研究

•代谢重编程与表观遗传交叉机制挖掘

•乳酸化联合转录组、代谢组开展多组学整合分析

对于肿瘤、免疫、神经、代谢、发育等方向的研究者来说，乳酸化已经不再只是“可关注的新修饰”，而是一个值得系统布局的研究模块。

拜谱小结

乳酸化的发现，让乳酸从“代谢终产物”变成了“调控分子”；而不断积累的研究，则正在把乳酸化从“热点概念”推向“系统机制”和“临床转化”。这篇综述所呈现的，不只是乳酸化研究现状，更是这一领域未来几年的重要发展方向： 它连接了代谢重编程、表观遗传调控、蛋白功能重塑与疾病演进，也为标志物开发和靶向治疗提供了新的可能。

对于正在寻找新机制、新位点和新转化方向的研究者来说，乳酸化无疑值得重点关注。

如您希望进一步围绕乳酸化开展修饰组检测、多组学联合分析或课题设计，也欢迎与我们交流。

参考文献

Yang Y He Y, Zhang Z, et al. Protein lactylation in health and diseases: molecular mechanisms, biological significance, and clinical implications. Signal Transduct Target Ther. 2026;11(1):260. Published 2026 Jul 6. doi:10.1038/s41392-026-02757-7