脂质代谢是维持体内平衡和健康的重要组成部分，脂质是生物体内参与能量代谢的重要化学物质。近年来，随着人们对脂质代谢的兴趣日益浓厚，越来越多的研究表明，脂质代谢异常与许多人类疾病的发展密切相关，因此，了解异常脂质代谢如何促进相关疾病的发展及其作用机制，为人类相关疾病的治疗和预防提供了理论基础，也为相关疾病的靶向治疗提供了新的途径。本文讨论了各种人类疾病的异常脂质代谢过程，包括心血管系统疾病、神经退行性疾病、内分泌系统疾病(如肥胖和2型糖尿病)以及其它疾病(包括癌症) （图1）。

图1. 脂代谢异常与疾病的关系（图源：Xu et al., Int J Mol Sci, 2024）

1. 脂质代谢异常与内分泌系统疾病

脂质代谢在维持体内平衡中起着关键作用。脂质代谢异常导致内分泌激素紊乱，进而导致肥胖、糖尿病、高血糖、高脂血症等内分泌疾病。

在全球范围内，肥胖已成为严重的健康问题，其发病率在各地都在增加。肥胖是一种代谢疾病，由于多种原因导致人体脂肪堆积过多、体重过度增加，引起病理和生理变化。大多数情况下，肥胖是由于人体能量消耗和摄入不平衡而引起的。这种不平衡促进了肥胖个体的白色脂肪组织(WAT)的生长，这反过来又导致体内脂质代谢异常。人体使用WAT作为主要的脂肪组织来储存能量。在其细胞中发现的大脂滴包括胆固醇酯(CE)、甘油三酯(TG)和其他脂质。肥胖患者WAT中积累的TGs在水解过程中释放出大量的游离脂肪酸(FFAs)。这导致肥胖患者的血浆游离脂肪酸水平通常较高，而大量游离脂肪酸的存在进一步加剧了肥胖。

目前的研究表明，肥胖通常是胰岛素抵抗(IR)的主要致病因素。脂质代谢异常可以通过IR进一步促进T2DM。T2DM是一种常见的代谢疾病，T2DM患者脂质代谢异常的临床特征包括TG水平升高、HDL-c水平降低、富含TG的脂蛋白分解代谢延迟，导致餐后TG水平升高、残留脂蛋白积累和LDL生成增加。同时，在T2DM过程中，IR会对患者的脂质代谢产生一定的负面影响，包括血脂异常、血管内胆固醇沉积、动脉粥样硬化、冠状动脉疾病等心血管疾病。阐明脂质代谢异常与IR之间的联系对于了解T2DM疾病的发生和进展至关重要。

2. 脂质代谢异常与心血管疾病（CVD）

心血管疾病是一类影响心脏或血管的疾病，在全球范围内，与心血管疾病相关的死亡率和复发率异常高。近年来，由于饮食习惯的改变、生活方式的改变和生活水平的提高，脂质代谢异常的发生率呈上升趋势。脂质代谢异常是心血管疾病，特别是动脉粥样硬化(As)（图2）和冠心病(CHD)的主要危险因素。血液中脂质代谢紊乱可能导致个体血管内皮功能异常和CVD风险增加，同时影响血管舒张功能和血管结构重塑。研究表明，心血管疾病的发展受LDL-C、HDL-C、脂蛋白、TG、FAs及其衍生物的积累影响。其中，降低含脂蛋白的血浆载脂蛋白ApoB被认为对治疗和预防心血管疾病至关重要，因为它可以减少疾病的发病率和进展。TGs和多不饱和脂肪酸(PUFAs)（如花生四烯酸）在预防和治疗心血管疾病中具有重要作用，降低TG水平已被证明可以降低心血管疾病的风险。

表1. 花生四烯酸（AA）的三种代谢途径对血管的作用

（源自：Xu et al., Int J Mol Sci, 2024）

此外，研究表明，在肥胖过程中，脂肪组织产生的激素，如抵抗素和瘦素，对心血管健康有害。许多心血管疾病，如冠心病、心力衰竭、高血压、中风、心房颤动和心源性猝死，都与脂质代谢异常有关，这些异常也可以直接或间接地提高心血管疾病相关的发病率和死亡率。因此，从调节脂质代谢的角度探索新的治疗靶点，筛选治疗心血管疾病的新药具有重要意义。

图2. 脂质代谢异常引起动脉粥样硬化的机制（图源：Xu et al., Int J Mol Sci, 2024）

3. 脂质代谢异常与神经退行性疾病

脂质是大脑中神经元细胞的主要成分，在神经通讯、神经发生、突触传递、信号转导、膜区区划分和基因表达控制等过程中发挥着结构和生理作用。包括阿尔茨海默病和帕金森病在内的神经退行性疾病已被证明表现出某些脂类和脂质稳态失调有关。情绪控制、压力管理和学习记忆的缺陷是由大脑中神经干细胞(NSC)活性的实验性抑制引起的。脂质在控制NSC行为中的作用近年来受到越来越多的关注。研究发现，单药治疗omega-3不饱和脂肪酸(N-3 PUFAs)可减缓神经退行性疾病的症状。

阿尔茨海默病(Alzheimer 's disease, AD)是近年来引起广泛关注的一种慢性进行性神经系统疾病。AD患者可能存在脂质代谢异常，包括TG、TC、LDL-C、载脂蛋白B (ApoB)、载脂蛋白E (ApoE)等。因此，AD的发病与脑脂质代谢物异常密切相关。花生四烯酸(AA)、丙烯酸(ALA)、二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)是多不饱和脂肪酸(PUFAs)的例子，它们已被证明具有抗炎或促炎作用，以及一些神经元保护特性。例如，DHA和EPA已被证明通过增加神经营养因子等生长因子的产生来减少促炎细胞因子的分泌，这反过来又有助于AD。

帕金森病(PD)、帕金森病痴呆(PDD)等神经系统疾病被纳入路易体痴呆(DLB)障碍的范畴。患帕金森氏症的风险受饮食脂肪摄入量的影响。大量摄入饱和脂肪，如胆固醇和花生四烯酸，可能会增加这种风险，而减少饱和脂肪的摄入可能有利于预防帕金森病。维持机体脂质代谢的稳态也至关重要，研究发现，帕金森病患者早期睡眠模式中断时，神经肽能神经元表现出过多的内质网-线粒体接触位点。这些过多的接触位点导致异常的脂质运输，内质网中磷脂酰丝氨酸的消耗，以及神经肽囊泡产生的破坏。

4. 脂质代谢异常与肿瘤

细胞脂质代谢异常是癌症发生的主要指标之一。脂质代谢紊乱经常影响一系列参与癌症发生、侵袭和转移的信号通路。了解肿瘤细胞异常脂质代谢的机制，从而靶向和控制脂质代谢通路中关键基因的表达，有望成为癌症治疗的新途径。

癌细胞快速增殖是癌细胞生长过程中的关键步骤，而FA连续复合膜和信号分子是支持癌细胞增殖的必要条件。因此，通过研究FA生成和脂肪酸氧化(FAO)如何影响癌细胞代谢来研究脂质代谢对癌症形成的影响是很重要的。同时，癌细胞中β-氧化和FA de novo合成水平的升高已被证实。此外，鞘脂代谢异常通常在几种癌症中发现。神经酰胺激酶(CERK)是一种鞘脂代谢酶，可使细胞内神经酰胺磷酸化，从而促进癌细胞生长。

癌细胞调节自身代谢，包括脂质代谢，以适应肿瘤微环境(tumor microenvironment, TME)的变化，而TME的变化通常与恶性肿瘤的发生和发展有关。这些变化的特征是脂质代谢过程中代谢信号、脂质转运蛋白、代谢底物、代谢酶和代谢物发生异常变化，主要表现为肿瘤细胞内脂质异常积聚。肿瘤微环境中异常的脂质积累可以影响浸润肿瘤的免疫细胞的表型和功能，这有助于形成免疫抑制的肿瘤微环境，使肿瘤细胞逃避免疫系统。饱和脂肪酸向单不饱和脂肪酸(MUFAs)的转化，是肿瘤微环境的关键指标。高水平游离FA (FFA)可激活TME中的CD8+ T细胞，防止肿瘤发展并提高宿主免疫力。脂肪甘油三酯脂质(ATGLs)增加肿瘤细胞增殖，损害NK细胞功能，增加乳腺癌肺转移。因此，肿瘤微环境中脂质代谢的控制往往对癌症的发生和扩散起着重要作用。

5. 脂质代谢异常与慢性肾脏疾病（CKD）

血脂异常是CKD的标志。血脂异常的严重程度不仅与CKD的分期有关，而且与心血管疾病和死亡率有关。CKD中的游离脂肪酸是所有复杂脂质合成的主干，也是脂质氧化的底物。因此，循环游离脂肪酸或非酯化脂肪酸(NEFAs)可能驱动CKD肾脏细胞内脂质分布和代谢。CKD患者血浆和血清NEFA谱通常仅在晚期CKD(4-5期)时升高，其短饱和脂肪酸(SFA)逐渐丰富，多不饱和脂肪酸(PUFA)逐渐减少。CKD中循环短/饱和非酯化脂肪酸(NEFAs)水平的增加作为脂肪酸氧化和神经酰胺合成的底物。短/饱和酰基肉碱的增加会导致线粒体过载和功能障碍，而短/饱和神经酰胺的增加会导致细胞毒性。酰基肉碱和神经酰胺被运送到细胞外，它们的水平和形态反映在血浆中（图3）。

（图源：Baek et al., Nat Rev Nephrol., 2022）

图3. 晚期慢性肾脏疾病（CKD）中血脂异常的概述，短/饱和非酯化脂肪酸(NEFAs)以橙色突出显示，长/不饱和NEFAs以蓝色突出显示

拜谱小结

控制脂质代谢的能力对维持健康至关重要，因为它是一个复杂的生理过程，与饮食管理、激素调节和体内平衡密切相关。然而，在现代文化中，严重的脂质代谢异常是长期饮食过量和不良生活方式的结果。异常脂质代谢过程可导致心血管系统疾病、神经退行性疾病、内分泌系统疾病(如肥胖和2型糖尿病)及癌症等，其它慢性疾病包括多囊卵巢、骨关节炎、慢性肾脏疾病、非酒精性脂肪性肝病等经常与脂质代谢异常共存。

脂质组学是对生物系统中脂质的综合分析。脂质组学通常使用质谱仪进行，质谱仪提供准确的质量/电荷(m/z)比测定，随后通过碎片化进行明确的结构鉴定，从而产生特征质谱指纹。在过去的十年中，分析质谱方法的进步使得血浆和组织脂质体的分析更加广泛，使得脂类的分类、亚分类、链长度、饱和度、链羟基化和其它化学特征得以鉴定。

拜谱生物作为国内领先的多组学公司，可提供完善成熟的蛋白组学、代谢组学、转录组学等多组学产品技术服务体系；针对脂质组学研究，可提供非靶脂质、靶向脂质组学服务。近期，拜谱生物对靶向脂质组学进行全新升级，推出了MLT4500医学高通量靶向脂质组、PLT5500植物高通量靶向脂质组等高通量靶向代谢产品。其中，MLT4500医学高通量靶向脂质组专为医学领域开发，一次可检测4500+脂质分子，其中甘油磷脂类3100+，提供绝对定量数据和丰富的数据分析内容，助力医学研究。欢迎咨询！

参考文献：

1)Baek J, He C, Afshinnia F, Michailidis G, Pennathur S. Lipidomic approaches to dissect dysregulated lipid metabolism in kidney disease. Nat Rev Nephrol. 2022;18(1):38-55. doi: 10.1038/s41581-021-00488-2.

2)Xu L, Yang Q, Zhou J. Mechanisms of Abnormal Lipid Metabolism in the Pathogenesis of Disease. Int J Mol Sci. 2024 Aug 2; 25(15):8465. doi: 10.3390/ijms25158465.

3)Wang Y, Liu T, Wu Y, Wang L, Ding S, Hou B, Zhao H, Liu W, Li P. Lipid homeostasis in diabetic kidney disease. Int J Biol Sci. 2024; 20(10):3710-3724.