混合性高脂血症的特点是甘油三酯和胆固醇水平高，是导致动脉粥样硬化和其他心血管疾病的关键危险因素。现有的临床药物通常只对单一指标起作用，降低甘油三酯或胆固醇水平。开发同时降低甘油三酯和胆固醇的双作用药物仍然是一个巨大的挑战。胰腺甘油三酯脂肪酶(PTL)和NPC1L1已被确定为甘油三酯和胆固醇运输的关键蛋白。PTL和NPC1L1在肠道中发挥关键作用；然而，PTL/NPC1L1双抑制剂对肠道微生物群及其代谢物的影响尚不清楚。因此，为了揭示PTL/NPC1L1双抑制剂的潜在降脂机制，还需要探索靶向化合物对肠道微生物群和代谢物的影响。

2023年7月，青岛大学团队在Pharmacological Research（IF=9.3）上发表了题为“Novel application potential of cinaciguat in the treatment of mixed hyperlipidemia through targeting PTL/NPC1L1 and alleviating intestinal microbiota dysbiosis and metabolic disorders ”的研究文章。研究人员确定了一种有效的针对PTL和NPC1L1的双重抑制剂cinaciguat（一种可溶性鸟苷酸环化酶激活剂），从表面等离子体共振分析中提出了cinacigua与PTL和NPC1L1相互作用的体外证据。此外，cinaciguat表现出有效的PTL抑制活性。cinaciguat显著降低血浆甘油三酯和胆固醇水平，有效缓解高脂肪饮食引起的肠道菌群失调和代谢紊乱。该研究成果中拜谱生物为其提供非靶向代谢组学和16s rRNA测序的检测与分析，这些结果共同表明具有进一步开发治疗混合性高脂血症的潜力。

文章名称：Novel application potential of cinaciguat in the treatment of mixed hyperlipidemia through targeting PTL/NPC1L1 and alleviating intestinal microbiota dysbiosis and metabolic disorders（Pharmacological Research，IF=9.3，2023.07）

期刊：Pharmacological Research

影响因子：9.3

客户单位：青岛大学

研究材料：小鼠粪便

分组信息：对照组、HFD(高脂饮食)模型组、奥利司他处理组、依泽替米贝处理组、cinaciguat高剂量处理组、cinaciguat低剂量处理组（n=8）

拜谱生物提供技术：非靶向代谢组学、16s rRNA测序

思路流程图

研究结果

为了全面研究cinaciguat对混合高脂血症小鼠肠道健康的影响，该研究采用16s rRNA测序法分析了其肠道菌群组成。图1A显示，对照组、HFD组、Treat组分别有1439、1692、2917个OTUs。在α-多样性分析中发现，与对照组相比，食用HFD导致Shannon指数和Simpson指数显著降低，表明HFD暴露降低了细菌群落的丰富度和多样性。此外，通过图1D可以发现对照组与HFD组、治疗组之间存在显著差异。

分类分析结果显示，所有样品的肠道微生物群均以厚壁菌门(Firmicutes)、拟杆菌门(Bacteroidetes)、变形菌门(Proteobacteria)和Verrucomicrobiota四门为主（图1E）。在HFD组中，厚壁菌门增加，拟杆菌门减少，导致厚壁菌门/拟杆菌门(F/B)比对照组增加2.9。F/B被认为是与代谢紊乱相关的指标。顺序水平分析显示，与对照组相比，HFD组的Bacteroidales丰度相对较低，Clostridiales丰度相对较高。在cinaciguat治疗组中，Desulfovibrionales的丰度更高，这可能与抑制胆固醇吸收后的反馈调节有关。此外，热图和LEfSe分析显示，HFD组降低了Alistipes的相对丰度，有报道称Alistipes与肥胖呈负相关关系；因此，cinaciguat诱导Alistipes丰度的增加可能有利于甘油三酯的降低。此外，给药也增加了Allobaculum和Roseburia的丰度。综上所述，这些结果表明HFD显著改变了肠道微生物组组成。

l., )基于未加权UniFrac的PCoA评分图。(E)肠道菌群门水平相对丰度谢分析，以测定代谢组学的变化。Venn图FD组前30名差异代谢物的分析显示，cinaciguat主要调节胆汁酸分泌代谢（图2D），脂质(25.44%)和有机酸(17.75%)是主要的差异代谢物（图2E），HFD显著干扰胆汁酸代谢，与高脂血症密切相关。该研究结果表明，HFD引起的胆汁酸水平的扰动可以通过cinaciguat治疗得到缓解（图2C-E）。总的来说，cinaciguat显著恢复了HFD诱导的代谢变化，cinaciguat对代谢的影响可能有助于提高其治疗高脂血症的疗效。

图2| (A)正模型PCA评分图。(B)治疗组与HFD组的火山图。(C)显著差异代谢物的Venn分析。(D)混合模型中治疗组与HFD组的气泡图。(E)混合模型中治疗组与HFD组代谢物分类差异图。

(图源：Jia A., et al., Pharmacol Res., 2023)

拜谱生物小结

本研究表明，cinaciguat可有效抑制甘油三酯和胆固醇的摄取，并在HFD诱导的混合性高脂血症模型中显示出有效的降脂活性。通过非靶向代谢组学、16s rRNA测序及药理机制多种方式进行评估，cinaciguat是一种在混合型高脂血症治疗应用中值得进一步临床开发的潜在候选分子。这一过程中拜谱生物提供了非靶向代谢组学及16s rRNA测序技术服务，拜谱生物已研发完成并建立了完善成熟的转录组学、蛋白组学、代谢组学以及多组学联合产品技术服务体系，助力发表高分文献，欢迎致电咨询！

参考文献：Jia A, Jiang H, Liu W, Chen P, Xu Q, Zhang R, Sun J. Novel application potential of cinaciguat in the treatment of mixed hyperlipidemia through targeting PTL/NPC1L1 and alleviating intestinal microbiota dysbiosis and metabolic disorders. Pharmacol Res. 2023 Aug;194:106854. doi: 10.1016/j.phrs.2023.106854.